Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ХИРУРГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 09/N 1/2007 ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕН И ТРОМБЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Эффективность экстракта красных листьев винограда AS 195 в составе препарата Антистакс при хронической венозной недостаточности


Впервые опубликовано:
   
Arzneim Forsch Drug Res 2000; 50 (I) 2: 109-117. ECV • Editio Cantor Verlag • Aulendorf (Германия)
   Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование
   H.Kiesewetter1, J.Koscielny1, U.Kalus1, J.-M.Vix2, H.Peil3, O.Petrini4, Bert S.J. van Toor2, Ch. de Mey5
   1Institut fur Transfusionsmedizin und Immunhaematologie, Universitatsklinikum Charitea, Berlin (Германия); 2Boehringer Ingelheim GmbH, Medicine Self Medication, Ingelheim (Германия); 3Boehringer Ingelheim Phartna KG, Отделение of Biostatistics, Ingelheim (Германия); 4Pharmaton S.A., Medical Department, Lugano (Switzerland); 5Applied Clinical Pharmacological Services (Германия)
   

Введение
   
Хроническая венозная недостаточность (ХВН) вызывается длительным нарушением венозного возврата из нижних конечностей и клинически характеризуется отеком, кожными изменениями и субъективными жалобами, такими как усталость, чувство тяжести, боль или ощущение покалывания в икрах, которые являются признаками и симптомами, отрицательно влияющими на качество жизни пациентов. Ранние стадии (стадия I по классификации Widmer) характеризуются расширением вен в области лодыжек (венозная корона), цианозом кожи и отеком; стадия II ХВН связана с кожными изменениями, экземой и липодерматосклерозом. При отсутствии лечения стадии I и II часто прогрессируют до более выраженных форм заболевания, характеризующихся рецидивирующими трофическими язвами голени (стадия III).
   Страдания, вызываемые этими симптомами, и риск развития осложнений требуют применения соответствующих терапевтических мер на ранних стадиях ХВН. Все больший интерес вызывает использование системных лекарств как в качестве моно-, так и в составе комплексной терапии в сочетании с физиотерапией, склеротерапией, оперативными вмешательствами и компрессионным лечением. Экстракт красных листьев винограда (AS 195; folia vitis viniferae, торговое название Антистакс/Antistax(r) компании "Берингер Ингельхайм", производство Швейцарии) успешно использовали на протяжении нескольких десятилетий в странах Европы как средство для лечения симптомов на ранних стадиях ХВН нижних конечностей. AS 195 содержит флавон(ол)-гликозиды, глюкурониды и флавоноиды, с кверцитин-3-O-b-D-глюкуронидом и изокверцитином (кверцитин-3-O-b-гликозид) в качестве основных активных компонентов. Диапазон их фармакологического действия еще полностью не выяснен, но исследования in vitro показали, что они обладают антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, ингибируют агрегацию тромбоцитов и гиалуронидазу, а также уменьшают отек за счет снижения капиллярной проницаемости. Доклинические эксперименты in vivo показали противовоспалительное и восстановительное действие на сосудистую стенку. Предварительные клинические исследования продемонстрировали обнадеживающие результаты по эффективности у пациентов с начальными стадиями ХВН, получавших препарат AS 195 в дневных дозах до 900 мг.
   Настоящее исследование проведено для оценки эффективности, безопасности и переносимости 12-недельного курса лечения с однократным суточным приемом 360 и 720 мг AS 195, по сравнению с внешне сходным плацебо у пациентов с I и начальной стадией II ХВН.   

Методы
   1. Этические вопросы.
Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (Somerset West, 1996), примечаниями по Качественной клинической практике и Германским законом о лекарствах. Протокол исследования был проверен и одобрен независимым комитетом по этике. Участие в исследовании было добровольным. Участвовали в исследовании только пациенты, которые пожелали и были способны дать информированное согласие.
   2. План. Настоящее исследование было рандомизированным плацебо-контролируемым двойным слепым многоцентровым с параллельными группами. Пациентов случайным образом распределяли в группы лечения плацебо, 360 или 720 мг AS 195 в день в течение 12 нед. Для врачей и пациентов характер лечения был не известен.
   3. Пациенты. Предполагалось исследовать 240 пациентов (80 на группу лечения), которые были бы пригодны для оценки показателей эффективности. Пациентов набирали в 11 соответствующих исследовательских центрах. Это были амбулаторные пациенты мужского и женского пола в возрасте от 25 до 75 лет со стадией I и стадией II ХВН (без обширных трофических изменений), которые пожелали и были способны дать информированное согласие на участие в исследовании после получения соответствующей информации. Не включали пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью, отеком, не связанным с ХВН (например, латентная сердечная недостаточность, заболевание почек, лимфедема и т.д.); патологией периферических артерий (лодыжечно-плечевой индекс давления <0,9); острым флебитом или тромбозом; почечной недостаточностью (креатинин сыворотки крови >1,5 мг/дл); болезнями печени (АЛТ-А>3-кратная нижняя граница нормы); инсулинозависимым диабетом; нейропатией; гипер- или гипокальциемией; злокачественными новообразованиями; злоупотреблением лекарствами и/или алкоголем; тяжелыми постменопаузальными жалобами; неподвижностью; аплазией клапанов; синдромом Клиппеля-Треноне (Klippel-Trenaunay); перенесенной эмболией легочной артерии; пациентов, которым требуется неотложное специфическое лечение заболеваний вен (например, компрессионное лечение, флебэктомия). Пациенты не включались в исследование, если они получали венотонизирующие средства не менее чем за 4 нед до лечения, принимали слабительные препараты, лекарства, влияющие на баланс жидкости и электролитов в предшествующие 8 дней, если было начато лечение теофиллином, диуретиками, сердечными гликозидами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами кальция, а также если лечение было изменено в предшествующие 8 дней или в предыдущие 2 мес в случае постменопаузальной гормонозаместительной терапии. Пациентов также исключали, если в период исследования были запланированы применение других веноактивных средств, компрессионная терапия, операции на венах нижних конечностей, широкое применение слабительных средств и лекарств, влияющих на баланс жидкости или электролитов; крупное хирургическое вмешательство, требующее применения общего наркоза. Пациенты не включались в исследование, если они уже ранее участвовали в исследовании, участвовали в другом клиническом исследовании в предыдущие 90 дней или во время настоящего исследования, если они были беременными или кормящими, если они были в детородном возрасте и не использовали надежных противозачаточных методов или если они могли по какой-либо причине не закончить исследование безопасно и правильно.
   Пациенты имели право выйти из исследования в любое время и по любой причине. Каждый исследователь мог досрочно исключить любого пациента из исследования, если считал, что это будет в интересах пациента. Кроме того, пациентов исключали, если они не соблюдали график лечения, если оказывалось, что они не удовлетворяют критериям включения и/или не соблюдают требования протокола (в особенности, в отношении соблюдения сроков плетизмографических измерений с тем, чтобы избежать ошибки, связанной с суточными изменениями).
   4. График. Исследование проводили с марта по сентябрь 1998 г. Для каждого испытуемого исследование должно было продолжаться 112 дней, включая 14-дневный вводный период (во время которого пациенту давали плацебо) с последующим 84-дневным периодом лечения двойным слепым методом со случайным назначением в группы лечения и 14-дневным периодом контрольного наблюдения на фоне приема плацебо. Визиты были запланированы за 2 нед до начала исследуемого лечения (отбор/набор пациентов: визит 1, день исследования - 14-й); в начале фазы исследуемого лечения (исходный уровень: визит 2, день исследования 0); после 6 нед лечения (визит 3, 42-й день исследования); через 12 нед лечения (визит 4, 84-й день исследования); через 2 нед после прекращения лечения (визит 5, 98-й день исследования).
   5. Лекарство. Исследуемые препараты представляли собой желатиновые капсулы, содержащие 180 или 360 мг сухого экстракта листьев красного винограда (folia vitis viniferae) с отношением лекарство-экстракт 5-7:1 (экстрагирующий агент - вода) (AS 195). Препарат и плацебо были одинаковыми по размеру и внешнему виду.
   6. Лечение. Всем испытуемым давали плацебо (2 капсулы утром) между визитами 1-2 и 4-5. Начиная с визитов 2-4 (84 дня) всем пациентам назначали лекарство двойным слепым методом. Каждый препарат состоял из двух капсул назначенного препарата (плацебо, 180 и 360 мг AS 195 соответственно), который принимали один раз в день утром.
   7. Назначение лечения. Пациентам двойным слепым методом назначали лечение в виде AS 195 360 или 720 мг AS 195 в день в соответствии с заранее составленным списком рандомизации. Рандомизацию проводили по схеме 1:1:1 с размером блока 6. Включенным в исследование пациентам назначали лечение в последовательном порядке включения по окончании процедуры набора во время визита 1. Коды лечения оставались неизвестными всем сторонам (пациентам, исследователям, мониторам исследования, аудиторам исследования, персоналу, осуществляющему ввод и обработку данных и т.д.) до формального демаскирования исследования. Демаскирование происходило после того, как были разрешены все вопросы по данным на формальном собрании планирования маскированного отчета. Для обеспечения слепого характера исследования использовали одинаковые материалы (внешний вид капсул).
   8. Исследуемые показатели и методы. Основным конечным показателем эффективности служили изменение объема нижней конечности (плетизмография по методу вытеснения воды) по сравнению с исходным уровнем, изменения окружности голени на уровне лодыжек, динамика симптомов ХВН по сравнению с исходным уровнем (при оценке по ВАШ). Общая вербальная оценка эффективности (ВОЭ) пациентом и исследователем являлась вспомогательным конечным показателем. Безопасность оценивали описательно по отношению к нежелательным событиям, общей переносимости и изменениям значимых данных в лабораторных тестах безопасности (гематология, клиническая биохимия и анализ мочи).
   Основные и вспомогательные показатели эффективности оценивали во время каждого визита. Объем нижней конечности (основной показатель эффективности) определяли с помощью метода вытеснения воды; результаты выражали в единицах массы вытесненной воды. Все измерения проводили по 2 раза с интервалом 5-10 мин. Первое измерение проводили не ранее чем через 45 мин отдыха в положении сидя со скрещенными ногами. Перед каждым измерением ногу тщательно подсушивали без растирания во избежание увеличения кровенаполнения. В указанных экспериментальных условиях измерения были хорошо воспроизводимы, коэффициент вариации составлял 0,8% для первого и второго измерения. Во время визита 1 определяли, на какой конечности ХВН была более выраженной, и впоследствии на ней проводили все измерения. Для уменьшения влияния внешних факторов пациентам назначали обследование в одинаковое время при каждом визите (предпочтительно во второй половине дня). За день до визита пациентам было запрещено посещать финскую баню или пользоваться горячими компрессами. Кроме того, окружность икры и голени на уровне лодыжек измеряли по средним значениям пружинной рулетки после определения объема нижней конечности. Интенсивность основных симптомов ХВН ("усталость и тяжесть в икрах", "ощущение напряжения", "ощущение покалывания" и "боль") оценивали во время каждого визита с использованием 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкалы (ВАШ).
   Во время последующих визитов общую эффективность лечения оценивали пациент и исследователь по 4-балльной вербальной шкале оценки эффективности (ВОЭ: "хорошо", "удовлетворительно", "неудовлетворительно", "плохо").
   Пациентов спрашивали о самочувствии во время каждого визита, и им была дана инструкция немедленно сообщать обо всех нежелательных событиях. Общую переносимость пациент и исследователь оценивали во время каждого визита в период лечения по 4-балльной шкале ВОЭ. Лабораторные тесты безопасности (гематология, клиническая биохимия и анализ мочи) проводили во время визитов 1 и 4. В случае значимых изменений в течение исследования эти тесты повторяли во время визита 5. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений измеряли в положении сидя во время каждого визита. ЭКГ в 12 отведениях записывали во время визитов 1 и 4. Всестороннее врачебное обследование проводили во время визита 1.
   9. Статистическая обработка. Размер выборки формально определяли на основании предварительных наблюдений за уменьшением объема нижней конечности в аналогичных популяциях. На основании этих данных можно было ожидать, что активное лечение со временем должно уменьшать отек почти линейно, при этом максимальный эффект должен достигаться через 12 нед. Ожидалось, что к этому времени объем нижней конечности должен уменьшиться по крайней мере на 38 г по сравнению с исходным уровнем. Предполагалось отсутствие эффекта в группе плацебо и объединенное стандартное отклонение 80 г, а также, что подобный эффект будет выявлен с 80% статистической мощностью и 95% вероятностью, если выборка составит по 71 пациенту на группу. Для учета возможных преждевременных исключений был установлен размер выборки, равный 240 пациентам (80 пациентов в каждой группе).
   Конечные показатели безопасности оценивали описательно для каждого пациента. Конечные показатели эффективности - сравнительно для набора данных популяции с назначенным лечением (СНЛ - основная) и популяции, леченной в соответствии с протоколом (ВСП - дополнительно). Значения исходного уровня и демографические характеристики проверяли на наличие эффектов в группе. Последующие наблюдения выражали в виде арифметических изменений по сравнению с исходным уровнем.
   Оценки средних изменений во время визитов 3, 4 и 5 по сравнению с исходным уровнем (визит 2) в каждой группе лечения представляли в виде средней разницы со стандартным отклонением между наблюдениями во время фазы лечения и на исходном уровне. Изменения по сравнению с исходным уровнем анализировали на наличие эффектов в группе. Для сравнения групп активного лечения с плацебо определяли средние разницы с соответствующим 95% ДИ (для двух групп активного лечения, по сравнению с плацебо с доверительными уровнями, скорректированными по Dunnett [10]). При анализе набора данных популяции СНЛ для пациентов, исключенных из исследования до визита 4, использовали метод переноса вперед последнего наблюдения (LOCF).   

Результаты
   1. Распределение пациентов.
Всего в исследование были включены 260 пациентов из одиннадцати исследовательских центров. Набор был формально прекращен после включения 240 пациента. Еще 20 пациентов уже были отобраны для участия и они были включены в исследование. Были рандомизированы все пациенты: по 88, 87 и 85 человек в группы лечения 360 мг, 720 мг AS 195 и плацебо соответственно. Данные по безопасности получали по всем 260 рандомизированным пациентам. Три испытуемых (по одному в каждой группе) вышли до включения в фазу лечения (т.е. во время вводного периода приема плацебо): один из-за ухудшения имевшегося ранее заболевания, один из-за нежелательных событий - НС (боль в желудке и тошнота) и один отозвал согласие. Остальные 257 пациентов вошли в фазу лечения (после визита 2) и в набор данных популяции с назначенным лечением (СНЛ). Один, четыре и шесть пациентов, леченных исследуемыми препаратами, после визита 2 были исключены в группах лечения 360 мг, 720 мг AS 195 и плацебо соответственно (рис. 1).
   2. Нарушения протокола. В соответствии с протоколом для всех визитов и без значимых нарушений завершили исследование 219 пациентов и вошли в набор данных для популяции, леченных в соответствии с протоколом. Тридцать восемь испытуемых из СНЛ были исключены из набора данных для ВСП.
   Одиннадцать пациентов были исключены между визитами 2 (исходный уровень) и 4: 6 - по причине несоответствия критериям включения (4 - не соответствовали возрастному диапазону для включения, один - из-за необходимости операции на коленном суставе и несоответствия возрастному диапазону и один - по причине перенесенной эмболии легочной артерии), 2 - вследствие НС (один - по причине флебита большой подкожной вены и один - из-за тяжелого расстройства кишечника), один - по административным причинам (неподтвержденное подозрение на нарушения критерия включения), два отозвали согласие (один - без объяснения причины и один - из-за отсутствия эффективности). Еще 27 пациентов, завершивших исследование, были исключены из-за нарушения протокола (не соответствовали возрастному диапазону для включения, один - из-за применения запрещенного сопутствующего препарата, 5 - по причине несоблюдения времени визитов и 20 - по причине временной разницы в плетизмографии свыше 180 мин при последовательных визитах).
   3. Демографические характеристики. В популяции в целом возрастной диапазон составлял от 21 до 80 лет (52% не моложе 60 лет), масса тела - от 46 до 120 кг (индекс массы тела: среднее: 26,15; диапазон: 16,7-42,5). Из 260 испытуемых - 72% (188 человек) составляли женщины. Большинство пациентов не курили и потребляли алкоголь умеренно (табл. 1). В наборе данных для СНЛ пациенты из группы плацебо были немного старше. Этой разницы не было в наборе данных для ВСП.
   Варикоз был клинически диагностирован почти у всех (96%) пациентов и оценивался как тяжелый у 9%. С помощью допплеровского ультразвукового исследования первичный варикоз был диагностирован у 147 (56,5%) пациентов, первичная недостаточность глубоких вен - у 75 (28,8%) и посттромбофлебический синдром - у 43 (16,5%) пациентов. Гипер- или гипопигментация имела место в 69% случаев (в одном случае тяжелая).
   Отек лодыжки был клинически выражен у 84% (в 2% случаев тяжелый) и нижних конечностей - у 67% пациентов (в одном случае тяжелый).
   У пациентов с атрофией кожи или экземой она была слабой до умеренной (атрофия у 21% пациентов, экзема - у 12%). Уплотнение (склеродерма) и другие более тяжелые симптомы не обнаружены. Таким образом, пациенты удовлетворяли критериям ХВН стадии I и начальной стадии II.
   4. Эффективность. Значения объема и окружности нижней конечности исходно были одинаковы в трех группах лечения (табл. 2). Более выраженные явления ХВН на левой нижней конечности отмечены в 51,2% случаев, а на правой - в 48,8%.
   Двести пятьдесят семь пациентов, которые получали исследуемый препарат, по крайней мере один раз были включены в популяцию СНЛ для оценки эффективности.
   У пациентов, получавших плацебо (n=87), средний объем нижней конечности увеличился на 15,2±90,1 г по сравнению с исходным уровнем через 6 нед лечения (визит 3) и на 33,7±96,1 г через 12 нед лечения (визит 4).
   У пациентов, принимавших AS 195, объем нижней конечности уменьшался (табл. 2, рис. 2). Эффект лечения был значимым (p<0,001). Через 12 нед лечения разница среднего объема нижней конечности между группами активного лечения и плацебо составила -75.9 г (95% ДИ: -106,1--45,8 г) для группы 360 мг и -99,9 г (95% ДИ: -130,3 -69,6 г) для группы 720 мг AS 195. После прекращения лечения средний объем нижней конечности вернулся к значениям исходного уровня в этих группах (визит 5, по сравнению с визитом 4). Возврат к исходному объему более медленно происходил у пациентов, принимавших препарат в высокой дозе. В группе плацебо средний объем нижней конечности продолжал увеличиваться.

Рис. 1. Распределение испытуемых в ходе исследования.

Таблица 1. Средние значения (±станд. откл.) и распределения частот средних демографических характеристик в группах исследования

Характеристики 360 мг AS (n=86) 720 мг AS (n=84) Плацебо (n=87)
Возраст, годы
среднее значение 56,3 55,8 59,3
диапазон 21-74 23-75 25-80
Масса тела, кг
среднее значение 74,1 74,5 73,4
диапазон 54-120 46-114 48-113
Рост, см
среднее значение 167,8 168,7 167,4
диапазон 152-191 150-189 148-194
Индекс массы тела
среднее значение 26,2 26,1 26,1
диапазон 19,5-42,0 16,7-40,4 18,9-42,5
Пол, %
мужчины 27,9 32,1 23,0
женщины 72,1 67,9 77,0

Таблица 2. Средние значения (±станд. откл.) и значения p для общих эффектов в группах лечения и 95% ДИ (по Dunnett) для основных эффектов лечения (разница по сравнению с плацебо) для объема нижней конечности, а также окружности икры и голени на уровне лодыжек наиболее пораженной нижней конечности (оценка с помощью плетизмографии по методу вытеснения воды)

Показатель

AS 195

Плацебо
(среднее ± станд. откл.)
Значения p ДИ
для эффекта
лечения
95% ДИ
для 360 мг
AS 195-PL
95% для 720 мг
AS 195-PL
360 мг (M±m) 720 мг
(M±m)
Число пациентов (СНЛ) 86 84 87      
Визит 2: значения исходного уровня
Объем нижней конечности, г 2086,0±247,0 2100,9±304,8 2091,5±257,0 0,9554 -96,3-85,1 -81,9-100,6
Окружность икры, см 37,98±2,76 37,72±3,30 37,77±3,48 0,7888 -0,86-1,27 -1,12-1,02
Окружность голени на уровне
лодыжек, см 23,39±1,83 23,74±1,85 23,63±2,45 0,5563 -0,91-0,44 -0,56-0,79
Визит 3: изменения по сравнению с исходным уровнем после 6-недельного лечения
Объем нижней конечности, г -32,6±72,8 -32,3±112,3 15,2±90,1 0,0009 -78,6--17,1 -78,5--16,6
Окружность икры, см -0,32±0,78 -0,78±2,02 0,21±1,55 0,0002 -1,03--0,03 -1,49--0,48
Окружность голени на уровне
лодыжек, см -0,11±0,79 -0,18±2,04 -0,04±1,71 0,9272 -0,59-0,46 -0,67-0,39
Визит 4: изменения по сравнению с исходным уровнем через 12 нед лечения
Объем нижней конечности, г -42,2±74,6 -66,2±108,9 33,7±96,1 0,0001 -106,1--45,8 -130,3--69,6
Окружность икры, см -0,61±0,97 -0,94±1,12 0,37±1,68 0,0001 -1,40--0,56 -1,73--0,88
Окружность голени на уровне
лодыжек, см -0,30±0,89 -0,60±0,91 -0,09±2,03 0,0737 -0,66-0,23 -0,96--0,06
Визит 5: изменения по сравнению с исходным уровнем через 2 нед после 12-недельного лечения
Объем нижней конечности, г 0,8±74,2 -15,5±78,4 37,9±100,1 0,0001 -65,3--9,0 -81,7--25,1
Окружность икры, см 0,02±1,02 -0,12±0,72 0,57±1,77 0,0006 -0,96--0,14 -1,10--0,28
Окружность голени на уровне
лодыжек, см 0,07±0,81 -0,08±0,86 0,05±2,02 0,7763 -0,41-0,46 -0,57-0,30

Рис. 2. Гистограмма средних (±станд. ошибка) изменений объема нижней конечности по сравнению с исходным уровнем (визит 2) через 6 (визит 3) и 12 (визит 4) нед лечения и через 2 нед после его прекращения (визит 5) для пациентов, леченных плацебо (n=87), 360 (n=86) и 720 мг (n=84) AS 195.

 

Таблица 3. Средние (±станд. откл.) значение на исходном уровне (после вводного периода) и последующие изменения относительно исходного уровня через 12 нед лечения AS 195 (экстракт листьев красного винограда) в дозах 360 мг/сут, 720 мг/сут или плацебо интенсивности основных симптомов ХВН (ВАШ; максимальная интенсивность - 10 см)

Показатель

AS 195
360 мг/сут (M±m)

AS 195
720 мг/сут (M±m)

Плацебо
(среднее + станд. откл.)

Значения p для эффекта лечения

95% ДИ
AS 195-PL: для 360 мг

95% ДИ AS 195-PL для 720 мг

Количество пациентов (СНЛ) 86 84 87      
Визит 2: исходные значения ВАШ
Усталость и чувство тяжести            
в икрах, см 5,30±2,59 4,77±2,74 4,53±2,71 0,1210 0,02 1,53 -0,52-1,00
Ощущение напряжения, см 5,11±2,79 4,53±2,88 4,36±2,79 0,1180 -0,07-1,56 -0,65-0,99
Покалывание, см 3,65±2,96 3,41±2,86 2,98±2,76 0,2769 0,17-1,52 -0,42-1,28
Боль, см 3,02±2,45 3,40±2, 63 3,04±2,63 0,6195 -0,81-0,79 -0,44-1,17
Визит 3: изменения ВАШ по сравнению с исходным уровнем после 6-недельного лечения
Усталость и чувство тяжести в икрах, см -1,34±2,06 -1,02±2,22 -0,93±1,85 0,4333 -1,07-0,25 -0,76-0,57
Ощущение напряжения, см -1,45±2,46 -1,05±2,01 -1,08±2,02 0,3508 -1,08-0,33 -0,68-0,74
Покалывание, см -0,71±1,85 -1,12±1,95 -0,79±1,94 0,3336 -0,55-0,71 -0,96-0,30
Боль, см -0,34±2,43 -1,16±2,14 -0,91±1,93 0,0347 -0,13-1,28 -0,95-0,47
Визит 4: изменения ВАШ по сравнению с исходным уровнем через 12 нед лечения
Усталость и чувство тяжести в икрах, см -2,70±2,39 -2,51±2,80 -0,46±2,28 0,0001 -2,99-1,49 -2,80--1,29
Ощущение напряжения, см -3,06±2,81 -2,74±2,85 -0,65±2,06 0,0001 -3,18--1,63 -2,86--1,30
Покалывание, см -2,01±2,88 -2,03±2,78 -0,12±2,46 0,0001 -2,73--1,04 -2,76--1,06
Боль, см -1,77±2, 28 -2,14±2,26 -0,16±2,47 0,0001 -2,34--0,86 -2,72--1,23
Визит 5: изменения ВАШ по сравнению с исходным уровнем через 2 нед после 12-недельного лечения
Усталость и чувство тяжести в икрах, см -2,49±2,56 -2,18±2,72 -0,53±2,16 0,0001 -2,71--1,21 -2,40--0,90
Ощущение напряжения, см -2,48±2,81 -2,10±2,54 -0,67±2,20 0,0001 -2,58--1,05 -2,20--0,66
Покалывание, см -1,88±2,92 -1,84±2,60 -0,17±2,31 0,0001 -2,55--0,88 -2,51--0,84
Боль, см -1,32±2,74 -1,63±2,70 -0,07±2, 58 0,0002 -2,10--0,40 -2,42--0,71
Примечание. Различие между группами лечения выражается 95% ДИ для разницы между активным лечением и плацебо.

Рис. 3: Распределение (%) оценок эффективности (ВОЭ) пациентами
 (а) и врачами (б) в конце лечения плацебо (n=87), 360 (n=86) и 720 мг (n=84) AS 195.
Общая эффективность: оценка пациентами


   Изменения окружности икры обнаруживали сходную динамику: у пациентов, получавших AS 195, при высокой (720 мг) и, в меньшей степени, при низкой (360 мг) дозе со временем происходило отчетливое уменьшение окружности. У пациентов, принимавших плацебо, окружность голени не изменялась.
   Разницы в окружности икры между группами активного лечения и плацебо были статистически значимыми во всех временных точках (табл. 2). Уменьшение в окружности голени на уровне лодыжек было менее выражено.
   Через 6 нед во всех группах лечения наблюдалось уменьшение интенсивности субъективных симптомов ХВН (по ВАШ). Дальнейшее улучшение через 12 нед наблюдалось только в группах активного лечения (табл. 3). Через 12 нед изменения по сравнению с исходным уровнем были значительно больше (p<0,001) в группах активного лечения, чем в группе плацебо.
   Общая эффективность (ВОЭ) оценивалась как "отличная" и "хорошая" пациентами и исследователями в группах активного лечения (рис. 3).
   5. Безопасность и переносимость. Все 260 рандомизированных и пролеченных пациентов были включены в анализ безопасности. В него вошли и 3 пациента, выбывшие из исследования до визита 2 (т.е. до начала фазы лечения). По крайней мере одну дозу рандомизированного исследуемого препарата 257 пациентов получили. Большинство пациентов завершили исследование до 84-го дня лечения. Средняя продолжительность лечения для пациентов, получавших 360 мг AS 195, составила 81,9 дня (n=86), в то время как аналогичный показатель для пациентов, получавших 720 мг AS 195, - 79,7 дня (n=84). Плацебо принимали 87 пациентов в течение периода рандомизированного лечения (средняя продолжительность лечения - 79,3 дня), а также все пациенты во время 14-дневного вводного период (n=260) и 14-дневного периода контрольного наблюдения (n=246). Всего о 34 НС сообщил 31 из 260 пациентов; о 3 НС-3 (из 260 испытуемых), получавших плацебо во время вводной фазы; о 3 НС-3 (из 246 пациентов), получавших плацебо во время периода контрольного наблюдения (между визитами 4 и 5); о 10 НС - 10 из 87 пациентов, получавших 360 мг AS 195; о 2 НС - 2 из 85 пациентов, получавших 720 мг AS 195; и в 16 случаях - 13 пациентов (из 88 пациентов, получавших плацебо). Большинство НС были слабыми (21 случай) или умеренными (9 случаев).
   Четыре НС были отнесены к тяжелым: 3 - у пациентов, принимавших плацебо (флебит большой подкожной вены; операция коленного сустава; расстройство кишечника) и одно - у пациента, получавшего AS 195 по 360 мг/сут (гематома ноги после небольшой травмы). Шесть НС были оценены исследователем как связанные с исследуемым препаратом: 2 из них (легкий запор и выпадение волос) были у пациентов, леченных 360 мг AS 195, а остальные 4 - у пациентов, принимавших плацебо. Желудочно-кишечные расстройства (неприятные ощущения в кишечнике, понос, диспепсия, сухость во рту и рвота) были наиболее частыми НС (11 случаев), реже встречались инфекции (6 случаев), головная боль (4 случая) и нарушения опорно-двигательного аппарата (4 случая). Два НС во время лечения потребовали госпитализации и поэтому были отнесены к серьезным; отмечен один случай маточного кровотечения во время вводной фазы и один случай внезапных жалоб на остеоартритные боли в колене пораженной нижней конечности в период рандомизированного лечения. Еще 3 пациента после НС были исключены: один пациент во время вводного периода приема плацебо вследствие умеренных неприятных ощущений в кишечнике; 2 - из рандомизированного лечения плацебо (по одному вследствие флебита большой подкожной вены и тяжелых неприятных ощущений в кишечнике соответственно). Данные клинических лабораторных исследований артериального давления и частоты сердечных сокращений, а также записи ЭКГ в 12 отведениях не выявили значительных средних или индивидуальных изменений, которые могли бы быть связаны с исследуемым препаратом. Переносимость 360 мг AS 195 была оценена как хорошая в 81% случаев, удовлетворительная - в 19%; 720 мг AS 195 как хорошая - в 94% случаев, удовлетворительная - в 6%. Переносимость плацебо как хорошую оценили 68% пациентов, удовлетворительную - 30%, неудовлетворительную - 2%.   

Обсуждение
   
ХВН подвержена значительная часть населения планеты, что обусловливает большую заболеваемость и высокие расходы на медицинское обслуживание [1, 11]. Компрессионная терапия, несомненно, является хорошим методом для лечения начальных стадий ХВН [2, 12]. В то же время использование компрессионного лечения может быть неприемлемым или использоваться неправильно [13], в результате чего приверженность к данному виду терапии часто оказывается крайне низкой [12]. Вот почему возрастает интерес к более удобным методам лечения, при условии, что они являются не менее безопасными и эффективными. AS 195 в составе препарата Антистакс используется в течение многих десятилетий для лечения ХВН, но только как "традиционное" средство, т.е. интуитивно и эмпирически. Наше исследование было проведено для того, чтобы подтвердить безопасность и эффективность Антистакса на научной основе. С этой целью было осуществлено рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое многоцентровое исследование фазы III с параллельными группами, общая численность которых составила 260 пациентов. Оценка основывалась на надежных и клинически значимых конечных показателях, таких как объем нижней конечности, окружность голени и икры, а также основных симптомах ХВН. Особое внимание было уделено стандартизации тестов и процедур исследования, чтобы избежать влияния посторонних факторов. Наборы данных для популяций СНЛ и ВСП подтвердили, что прием один раз в день 360 и 720 мг AS 195 значимо уменьшал объем нижней конечности за 12 нед лечения (среднее уменьшение составило 42 и 66 г соответственно), в то время как в параллельной группе лечения плацебо аналогичный показатель увеличивался примерно на 34 г. Уменьшение отека в группах активного лечения было близко к тому, о котором сообщалось по результатам использования компрессионного трикотажа и других противоотечных средств (оксерутины, экстракты семян гречихи и конского каштана), эффективность которых для этого показания была установлена ранее [15-23]. Степень уменьшения (около 3% объема нижней конечности) является физиологически значимой, поскольку было показано, что легко диффундирующая интерстициальная жидкость составляет около 5% и средний объем отека нижней конечности - около 10% общего объема нижней конечности в аналогичных случаях [16]. Клиническая значимость уменьшения объема подтверждается:
   • уменьшением окружности икры (уменьшение окружности голени на уровне лодыжек было менее выражено);
   • уменьшением интенсивности основных симптомов ХВН (выраженность симптомов снижалась более чем на 50%);
   • преимущественно высокими оценками эффективности пациентами и исследователями.
   Эффективность лечения препаратом Антистакс была еще более высокой за счет увеличения объема нижней конечности, наблюдаемого в группе плацебо, что, возможно, отражает нормальные сезонные изменения, так как исследование проводили и в летний период (март-сентябрь). Лечение в целом хорошо переносилось; число нежелательных событий было незначительным, и они обычно проявлялись в легкой форме. Случаи исключения из исследования, связанного с НС, были только у пациентов, получавших плацебо.
   Ежедневные дозы 720 мг AS 195 переносились также хорошо, как ежедневные 360 мг, но в среднем оказались более эффективными по степени и продолжительности действия. Различия между двумя дозами были незначительными, при этом меньшую дозу можно использовать на начальном этапе лечения. По итогам исследования можно сделать вывод о том, что AS 195 при приеме один раз в день в дозе 360-720 мг удобен, эффективен и безопасен при лечении пациентов с I и IIа стадиями ХВ по классификации Widmer.
   

Материал подготовлен В.Ю.Богачевым



В начало
/media/surgery/07_01/50.shtml :: Wednesday, 08-Aug-2007 19:53:23 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster