Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫЕ ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 06/N 2/2004 КАРДИОЛОГИЯ

Сравнительная оценка антигипертензивного и кардиопротективного эффектов лозартана и его фиксированной комбинации с гидрохлортиазидом


Л.Г.Ратова, Д.М.Атауллаханова, С.Н.Толпыгина, И.Е.Чазова

Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова, Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ, Москва

Введение
   
Проблема оптимального лечения больных артериальной гипертонией (АГ) остается актуальной и в настоящее время, так как даже относительно небольшое повышение артериального давления (АД) при "мягкой" форме АГ приводит к значимому повышению риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ зависит не только от уровня АД, но и от поражения органов-мишеней (сердце, почки, головной мозг, сосуды) [1]. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) при АГ является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также основным доклиническим проявлением поражения сердечно-сосудистой системы, которое повышает риск ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, инсульта и застойной сердечной недостаточности, внезапной смерти и общей смертности у больных АГ [3–8] и в общей популяции [5, 9, 10]. Регресс ГЛЖ на фоне лечения АГ сопровождается уменьшением частоты развития сердечно-сосудистых осложнений на 50% и более [5, 11], поэтому в настоящее время требования к антигипертензивной терапии включают в себя не только достижение целевого уровня АД, но и обеспечение протективного действия на органы-мишени. Показатели суточного профиля АД (СПАД) по сравнению с клиническим АД (АД кл.), измеренным традиционным методом, более тесно коррелируют с поражением органов-мишеней [12–18]. К сожалению, монотерапия антигипертензивными препаратами эффективна не более чем у 30–40% больных с мягкой и умеренной АГ [19, 20]. Решением этой проблемы является применение комбинированной терапии из двух и более препаратов, относящихся к разным классам и имеющих различные механизмы действия. Хорошей альтернативой применения таких рациональных комбинаций является использование фиксированных комбинаций лекарственных средств.
   Цель исследования: изучить влияние длительной монотерапии лозартаном (козаар, "MSD") в дозе 50–100 мг по сравнению с его фиксированной комбинацией с диуретиком гидрохлортиазидом в дозе 50/12,5 мг (гизаар, "MSD") на СПАД и структурное состояние миокарда левого желудочка (ЛЖ) у больных мягкой и умеренной АГ.

Материалы и методы
   
В исследование включены 40 больных АГ (15 мужчин и 25 женщин), 35–67 лет (53±1 год), со средней длительностью АГ 14±1,7 года и ГЛЖ, по данным ЭхоКГ. У 25% больных имела место АГ I, у 50% – II и у 25% – III степени тяжести согласно классификации ВНОК 2001 г. по уровню систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД [21]. После 2 нед "чистого фона" среднее по группе САД кл. составило 166±2 мм рт. ст., ДАД кл. – 101±1 мм рт. ст. Критериями исключения были: вторичные формы АГ, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда в течение последних 6 мес, стенокардия II–III функционального класса (ФК), сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, функции печени и почек.
   Дизайн исследования: исследование было открытым рандомизированным, сравнительным. Длительность наблюдения составила 26 нед (2 нед "отмывочного периода" и 24 нед терапии).
   После 2 нед отмены предшествующей антигипертензивной терапии больных на основе случайного выбора разделили на две группы по 20 человек, в первой из которых на 6 нед назначали козаар в дозе 50 мг в сутки однократно утром, а во второй – гизаар в дозе 50/12,5 мг в сутки. Больные принимали препараты 1 раз в сутки с 8 до 10 ч утра. Если терапия оказывалась эффективной, пациент продолжал принимать предписанные ему ранее дозы препаратов в течение 18 нед. При недостаточном гипотензивном эффекте дозу козаара увеличивали вдвое (до 100 мг/сут). В группе гизаара дозу препаратов не увеличивали, так как исходно назначали комбинированный препарат и титрование доз не предусматривалось.
   Исходно и через 24 нед всем больным проводили измерение АД кл., суточное мониторирование АД (СМАД), ЭхоКГ и биохимический анализ крови. Контрольные исследования АД кл. проводили через 6 и 12 нед терапии.
   АД кл. определяли как среднее 3 измерений АД ручным сфигмоманометром в положении сидя после 5-минутного отдыха спустя 24–26 ч после приема препаратов. СМАД проводили у всех больных с помощью приборов SL 90207 ("SpacеLabs Medical", США). Исследование СПАД начинали в 11–12 ч с интервалами между измерениями АД 15–20 мин днем и 30 мин во время сна. В СПАД рассчитывали комплекс показателей [22,23]: средние значения САД и ДАД, пульсовое давление (ПАД), "нагрузка давлением" по индексу времени (ИВ) и нормированному индексу площади (ИПН) за 24 ч (АД24), день, ночь; вариабельность АД; выраженность суточного ритма (СР) АД по степени ночного снижения (СНС) АД; показатели, характеризующие утренний подъем АД с 4 до 10 ч – величина утреннего подъема (ВУП) и скорость утреннего подъема (СУП) САД и ДАД [24]. ПАД расценивали как повышенное при его уровне более 53 мм рт. ст. Кроме того, рассчитывали ряд показателей, характеризующих продолжительность и стабильность антигипертензивного эффекта: 1) соотношение ночь/день (N/D) отдельно для САД и ДАД [24]; 2) индекс нестабильности антигипертензивного действия (ИНДn) [19, 24, 25]; 3) коэффициент Т/Р [22, 26].
   За критерий эффективности антигипертензивной терапии по АД кл. принимали снижение ДАД кл. на 10% или на 10 мм рт. ст. и САД кл. на 15 мм рт. ст. от исходного уровня. Целевым уровнем АД кл. на фоне терапии считали достижение АД<140/90 мм рт.ст. По данным СПАД, критерием эффективности терапии считали снижение среднесуточного ДАД на 5 мм рт. ст. и более от исходного, а в качестве целевого АД при длительной терапии принимали уровень 140/90 мм рт. ст. для дневных и 125/75 мм рт. ст. для ночных часов [19, 23].
   Оценку структурного состояния миокарда ЛЖ методом ЭхоКГ выполняли на аппарате "Sonos-2000" ("Hewlett Packard", США) с частотой датчика 2,7–3,5 МГц, запись результатов производили на светочувствительную бумагу со скоростью лентопротяжки 100 см/с. Оценку структурных изменений ЛЖ проводили в В- и М-режимах с определением размера полости ЛЖ в систолу и диастолу, толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (ТЗС) ЛЖ в диастолу. При измерении толщины стенок ЛЖ толщину эндокарда исключали, но она входила в подсчет внутреннего диаметра ЛЖ [27]. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.Devereux (1977 г.) [27]. Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (г/м2). За ГЛЖ принимали ИММЛЖ >104 г/м2 у женщин и >110 г/м2 у мужчин [28]. При повторном исследовании после 24 нед терапии все измерения выполняли в том же сечении, что и первоначально (совмещение осей проводили с использованием записи позиции измерений на светочувствительной бумаге, сделанной при первом исследовании). Считается, что метод ЭхоКГ дает 10% погрешность в измерении ИММЛЖ, поэтому достоверной положительной динамикой на фоне лечения считали снижение ИММЛЖ более чем на 10% от исходного.
   Ремоделирование ЛЖ оценивали по относительной толщине стенок (ОТС) ЛЖ – отношению суммы ТМЖП и ТЗС к конечно-диастолическому размеру ЛЖ. За норму считали показатель ОТС<0,45 [29, 30]. Выделяли следующие виды ремоделирования: 1) концентрическое ремоделирование: нормальный индекс ММЛЖ и ОТС>0,45; 2) концентрическая гипертрофия: увеличение ИММЛЖ и относительной толщины стенок (ОТС)>0,45; 3) эксцентрическая гипертрофия: увеличение ИММЛЖ при нормальной ОТС(<0,45) [29, 30].
   Статистический анализ проводили с использованием пакета компьютерных программ, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. При проведении параметрического анализа использовали парный и непарный t-критерий Стьюдента. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовали парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону. Различия считались достоверными при р<0,05. При р<0,1 отмечена тенденция к отличию сравниваемых величин. Результаты представлены в виде М±m.   

Результаты и обсуждение
   
При анализе исходных показателей СПАД в целом по группе (n=40) было выявлено повышение всех показателей, отражающих прессорную нагрузку АД (средние значения САД и ДАД, ПАД, ИВ и ИПН) за сутки, день и ночь, а также недостаточное ночное снижение САД, тогда как среднегрупповая вариабельность АД, величина утреннего подъема АД и степень ночного снижения ДАД были в пределах нормальных значений. При индивидуальном анализе величина ПАД превышала норму у 62,5% больных, повышенная вариабельность САД выявлена у 35% больных в дневные часы и 47,5% больных в ночные, ДАД – у 17,5% больных в дневные часы и у 55% в ночные часы. ВУП САД, превышающая нормальные значения, выявлена у 30%, а ДАД – у 10% больных. Нарушение СР АД по СНС САД выявлено у 60% больных, а по СНС ДАД – у 32,5% больных. Исходно группы монотерапии лозартаном и фиксированной комбинации лозартана с гидрохлортиазидом сопоставимы по большинству исследуемых показателей.
   При анализе антигипертензивной эффективности терапии козааром в дозе 50 мг/сут было выявлено, что через 6 нед в целом по группе произошло снижение АД кл. с 166,7±2,9/101,2±1,4 до 149,4±3,2/93,8±1,3 мм рт. ст., DАД кл.=-17,3±2,4/-7,4±1,1 мм рт. ст. (p<0,0001). Нормализация АД кл. достигнута у 50% больных по САД кл. и у 35% по ДАД кл. Больным, не достигшим целевого уровня АД (n=11), доза козаара была увеличена с 50 до 100 мг/сут. От 6-й к 12-й неделе терапии козааром происходило дополнительное снижение АД кл. с 149,4±3,2/93,8±1,3 до 139,4±2,7/88,7±1,4 мм рт. ст., DАД кл.=-10,0±2,1/-5,1±0,8 мм рт. ст. (p<0,01). Нормализация АД кл. к 12-й неделе терапии была достигнута у 55% больных по САД кл. и у 50% больных по ДАД кл.
   Через 24 нед терапию 1 таблеткой (50 мг/сут) козаара получали 9 пациентов и 2 таблетками (10 мг/сут) козаара 11 больных. Таким образом, средняя по группе доза составила 77,5 мг/сут. За 24 нед терапии козааром наблюдали снижение САД кл. с 166,7±2,9 до 137,3±2,8 мм рт. ст. и ДАД кл. с 101,2±1,4 до 87,4±1,7 мм рт. ст., DАД кл.=-29,4±2,9/
   -13,8±1,5 мм рт. ст. (p<0,0001). Нормализация АД кл. произошла у 75% больных по САД кл., у 60% больных по ДАД кл. и у 65% по обоим показателям.
   По данным СМАД на фоне терапии козааром выявлено достоверное снижение САД, ДАД и ПАД в течение 24 ч, в равной степени выраженное в дневное и ночное время (табл. 1). Порога гипотонии не достиг ни один больной данной группы. Хороший гипотензивный эффект был достигнут у 80%, целевой уровень АД в дневные часы – у 75% больных, а в ночные – у 60%, за 24 ч – у 60% больных. Нормализацию АД чаще наблюдали у больных с I степенью (n=5) и II степенью АГ (n=7), чем с III степенью (n=3).
   Показатели "нагрузки давлением" по ИВ и ИПН достоверно уменьшились для САД и ДАД за сутки, дневное и ночное время, p<0,001 (см. табл. 1). Нормализация ИВ САД(д) произошла у 50%, ИВ САД(н) – у 45%, ИВ ДАД в дневные и ночные часы у 35 и 25% больных соответственно. ИНД=-0,1 для САД и -0,2 для ДАД, индекс N/D 0,97 для САД и 0,93 для ДАД, а также коэффициент Т/Р 86,0% по САД и 81,4% по ДАД свидетельствуют о равномерном и длительном гипотензивном эффекте козаара. Схожие значения Т/Р приводятся в других работах [26, 31].
   Терапия козааром в целом по группе не изменяла исходно нормальную вариабельность АД в дневное и ночное время, достоверной динамики величины и скорости утреннего подъема АД не отмечено. Показатели утреннего максимума САД и ДАД достоверно уменьшились, р<0,001 (см. табл. 1). Терапия козааром достоверно не изменяла индивидуальный СР АД, и СНС САД в целом по группе оставалась недостаточной (см. табл. 1), при этом у больных с нормальной СНС АД сохранялся прежний СР АД.
   При анализе влияния комбинированной терапии фиксированными дозами лозартана с гидрохлоротиазидом в дозе 50/12,5 мг/сут на уровень АД кл. выявлено, что через 6 нед лечения снижение САДкл. с 164,9±2,8 до 145,1±3,0 мм рт. ст. (DСАД кл.=-19,8±2,3 мм рт. ст.; p<0,0001) было сопоставимо с таковыми при терапии козааром. ДАД кл. снизилось с 100,9±1,9 до 89,7±1,7 мм рт. ст. (DАД кл.=-11,2±1,3 мм рт. ст.; p<0,0001), однако степень снижения ДАД кл. в группе гизаара была достоверно больше, чем в группе козаара (p<0,05). Нормализация АД кл. произошла у 50% больных по САДкл. и у 45% больных по ДАД кл. Далее все больные продолжили лечение 1 таблеткой гизаара в сутки, так как у всех больных был достигнут хороший антигипертензивный эффект. От 6-й к 12-й неделе терапии отмечено дополнительное снижение АД кл. с 145,1±3,0/89,7±1,7 до 137,4±1,9/86,5±1,3 мм рт. ст. (DАД кл.=-7,7±1,7/-3,2±0,8 мм рт. ст.; p<0,01). Различий по динамике АД кл. от 6-й к 12-й неделе терапии между группами гизаара и козаара не выявлено. Нормализация АД кл. была у 60% больных по САД кл. и у 55% больных по ДАД кл. За 24 нед терапии гизааром произошло снижение САДкл. с 164,9±2,8 до 135,1±1,7 мм рт. ст. и ДАД кл. с 100,9±1,9 до 84,5±1,4 мм рт. ст. (DАД кл.=
   -29,8±2,6/-16,4±1,6 мм рт. ст., p<0,0001). Нормализация АД кл. достигнута у 80% больных по САД кл., у 75% больных по ДАД кл. и у 70% по обоим показателям.
   По данным СМАД, на фоне 24 нед терапии гизааром наблюдали снижение среднесуточных значений АД, в равной степени выраженное в дневное и ночное время (табл. 2). Порога гипотонии не достиг ни один больной данной группы. Хороший гипотензивный эффект был достигнут у 95%, целевой уровень АД в дневные часы – у 80% больных, а в ночные – у 75%, за 24 ч – у 80% больных. Нормализацию АД чаще наблюдали у больных с I степенью (n=5) и II степенью АГ (n=8), чем с III степенью (n=3).
   Исходно повышенная вариабельность САД и ДАД в ночные часы выявлена у 60% больных. На фоне терапии в среднем по группе отмечено достоверное уменьшение вариабельности САД и ДАД с их нормализацией у 67% больных, имевших исходно повышенную вариабельность. Исходно нормальная вариабельность АД в дневные часы на фоне лечения не изменилась.
   Показатели "нагрузки давлением" по ИВ и ИПН достоверно уменьшились для САД и ДАД за сутки, дневное и ночное время, p<0,001 (см. табл. 2). Нормализация ИВ САД(д) произошла у 60%, ИВ САД(н) – у 50%, ИВ ДАД в дневные и ночные часы – у 35 и 30% больных соответственно. Показатели равномерности гипотензивного эффекта составили: ИНД= -0,2 для САД и для ДАД, индекс N/D 1,1 для САД и для ДАД, а также коэффициент Т/Р 95,1% по САД и 90,4% по ДАД, что свидетельствует о равномерном и длительном гипотензивном эффекте гизаара. Схожие значения Т/Р приводятся другими исследователями [31]. Анализ показателей утренней динамики АД не выявил изменения исходно нормальных ВУП и СУП АД. Показатели утреннего максимума САД и ДАД достоверно уменьшились, р<0,01 (см. табл. 2).
   Средняя по группе СНС САД и ДАД исходно составила 5,8±1,3 и 10,8±1,2 мм рт. ст. и на фоне терапии достоверно увеличилась (см. табл. 2), что согласуется с данными других авторов [31]. Недостаточная СНС АД и ночная гипертония у больных АГ являются самостоятельным неблагоприятным прогностическим фактором и ассоциируется с увеличением ИММЛЖ по сравнению с пациентами с неустойчивым СР или нормальным снижением АД во время сна [20, 24, 32, 33], при этом именно отсутствие ночного снижения АД является причиной поражения органов-мишеней, а не наоборот [31]. Терапия гизааром не изменяла исходно нормальный СР АД и нормализовала его у больных с исходно недостаточной СНС АД. Индивидуальный анализ СР АД показал что, у 4 из 6 "дипперов" СНС АД не изменилась при равномерном снижении АД в дневные и ночные часы. Переход 2 "дипперов" в "овер-дипперы" был связан с более выраженным снижением ночного АД, однако в течение всех суток значения АД не достигали границ гипотонии (86/48 мм рт. ст.) [34, 35]. У 3 "найт-пикеров" отмечена положительная динамика СНС САД с тенденцией к нормализации СР и СПАД, они перешли в группу "нон-дипперов", однако нагрузка давлением в ночные часы сохранялась повышенной. У большей части (7 больных) "нон-дипперов" СР АД нормализовался, и они перешли в группу "дипперов".
   В целом терапия козааром в дозе 77,5 мг/сут оказывала сопоставимый с комбинированной терапией гизааром в дозе 50/12,5 мг/сут антигипертензивный эффект по клиническому АД и среднесуточным величинам САД и ДАД (рис. 1), однако для его достижения у большинства больных требовалось увеличение принимаемой дозы лозартана до максимальной, тогда как при комбинированной терапии такой же антигипертензивный эффект достигался на фоне среднетерапевтических доз лозартана с добавлением малой дозы диуретика. Положительным моментом в лечении козааром и гизааром явилось достоверное уменьшение ПАД (см. табл. 1, 2) – DПАД24=-9,1±2,3/-12,0±2,6; p<0,01/0,001 соответственно – с нормализацией его у 63,3 и 71,4% больных соответственно. Комбинированная терапия (гизаар) позволила добиться достоверно большего снижения АД и нагрузки давлением в ночные часы (p<0,05), чем монотерапия козааром (см. рис. 1), что привело к достоверному увеличению СНС АД и нормализации суточного ритма АД у большинства больных. У пациентов, получавших терапию козааром, несмотря на сопоставимое снижение среднесуточных значений АД, нормализации СНС АД и суточного ритма АД не произошло. Лучший антигипертензивный эффект гизаара в ночные часы объясняется синергизмом действия совместно применяемых препаратов.
   При сопоставимом антигипертензивном эффекте моно- и комбинированной терапии, показатели, характеризующие равномерность и длительность антигипертензивного эффекта, были выше в группе комбинированной терапии. Так, коэффициент Т/Р был 86,0% для САД и 81,4% для ДАД в группе козаара и 95,1% для САД и 90,4% для ДАД в группе гизаара, что согласуется с данными других исследований, в которых показано, что коэффициент Т/Р больше при комбинации препаратов, чем у каждого из этих же препаратов в отдельности [31].
   До лечения все больные имели ГЛЖ, по данным ЭхоКГ. Средний ИММЛЖ составил 146,4±4,7 г/м2 у женщин и 159,1±6,9 г/м2 у мужчин. У 62,5% больных была выявлена концентрическая ГЛЖ и у 37,5% – эксцентрическая. Частота выявления концентрического типа ГЛЖ у больных, участвовавших в данном исследовании, была несколько выше, чем обычно приводится в литературных источниках. Так, в исследовании G.Bezante и соавт. (1998 г.) соотношение концентрической и эксцентрической ГЛЖ у больных АГ I–II степени составляло 56% против 44%. Исходно группы больных, получивших козаар и гизаар, достоверно не различались по выраженности ГЛЖ (ИММЛЖ=149,7±5,9 и 151,3±5,4 г/м2 соответственно). Соотношение концентрической и эксцентрической форм ГЛЖ в группе лозартана и ГХТ составляло 60 и 40%, а в группе лозартана 65 и 35% (различия недостоверны; рис. 2, 3).
   На фоне терапии козааром наблюдали достоверное уменьшение ТЗС ЛЖ, ТМЖП и конечно-диастолического размера ЛЖ, что привело к уменьшению ИММ ЛЖ и ОТС ЛЖ (см. табл. 1; рис. 2). Уменьшение ИММЛЖ отмечено у всех больных, при этом у 60% из них более чем на 10% от исходного. Уменьшение ОТС выявлено у 70% и нормализации геометрии ЛЖ у 25% больных (см. рис. 2). Из 13 больных с концентрической ГЛЖ у 26,7% произошла нормализация ИММЛЖ и геометрии ЛЖ, у 6,7% она перешла в концентрическое ремоделирование, у 20% больных ГЛЖ стала эксцентрической и у 46,6% осталась без изменений. У 20% больных с исходно эксцентрической ГЛЖ произошла нормализация ИММЛЖ и геометрии ЛЖ. Уменьшение ИММЛЖ происходило за счет уменьшения как ТЗСЛЖ (R=0,74, p<0,001) так и конечно-диастолического размера ЛЖ (R=0,60, p<0,01). Динамика ИММЛЖ прямо коррелировала с исходной выраженностью ГЛЖ (R=0,54, p<0,05). Сравнительный анализ не выявил различий в динамике ИММЛЖ у больных с концентрической и эксцентрической ГЛЖ. Зависимости динамики ИММЛЖ от изменений АДкл. и параметров СПАД на фоне лечения козааром найдено не было.
   Терапия гизааром так же, как и козааром, привела к статистически достоверному уменьшению ИММ ЛЖ, ТЗС ЛЖ, ТМЖП и конечно-диастолического размера ЛЖ, что сопровождалось уменьшением ОТС ЛЖ (см. табл. 2; рис. 3) и улучшением геометрии ЛЖ.
   Индивидуальный анализ показал, что терапия гизааром привела к уменьшению выраженности ГЛЖ у всех больных (у 95% из них более чем на 10%), уменьшению ОТС у 70% и нормализации геометрии ЛЖ у 40% больных (см. рис. 3). Из 12 больных с концентрической ГЛЖ у 33,4% произошла нормализация ИММЛЖ и геометрии ЛЖ, у 8,3% больных ГЛЖ стала эксцентрической и у 58,3% осталась без изменений. Из 8 больных с исходной эксцентрической ГЛЖ у 50% выявлена нормализация ИММЛЖ и геометрии ЛЖ, у 12,5% она перешла в концентрическую ГЛЖ и у 37,5% осталась без изменений. Уменьшение ИММЛЖ происходило преимущественно за счет уменьшения КДР ЛЖ (R=0,74, p<0,001) и в меньшей степени за счет уменьшения толщины стенок ЛЖ (R=0,52, p<0,01). Динамика ИММЛЖ прямо коррелировала с исходной выраженностью ГЛЖ (R=0,58, p<0,01). Сравнительный анализ не выявил различий в динамике ИММЛЖ у больных с концентрической и эксцентрической ГЛЖ. Зависимости динамики ИММЛЖ от изменений АДкл. и параметров СПАД на фоне терапии гизааром найдено не было.

Таблица 1. Динамика показателей суточного профиля АД и ЭхоКГ на фоне терапии козааром у больных АГ, n=20 (M±m)

Показатель

Исходно

После лечения

Дельта

р

САД (24), мм рт. ст.

157,0±3,4

133,6±3,2

-23,4±3,7

<0,0001

ДАД (24), мм рт. ст.

99,6±1,6

85,3±1,9

-14,3±1,7

<0,0001

ЧСС (24), уд/мин

74,0±1,4

74,6±1,2

0,6±1,5

нд

САД (д), мм рт. ст.

160,0±3,3

136,7±3,1

-23,3±3,6

<0,0001

ДАД (д), мм рт. ст.

102,3±1,7

87,8±1,8

-14,5±1,7

<0,0001

САД (н), мм рт. ст.

145,5±4,0

123,4±4,0

-22,1±4,5

<0,0001

ДАД (н), мм рт. ст.

89,0±2,1

76,5±2,4

-12,5±2,5

<0,0001

ИВ САД (24),%

87,8±3,2

41,0±6,9

-46,8±7,2

<0,0001

ИПН САД (24), мм рт. ст.

22,4±2,3

7,1±2,1

-15,3±2,7

<0,0001

ИВ САД (д),%

85,3±3,7

37,1±4,7

-48,2±5,3

<0,001

ИПН САД (д), мм рт. ст.

20,9±3,1

5,8±1,8

-15,1±2,7

<0,001

ИВ САД (н),%

92,8±3,1

49,0±5,9

-43,8±7,6

<0,001

ИПН САД (н), мм рт. ст.

25,6±3,9

9,8±2,8

-15,8±3,6

<0,001

ИВ ДАД (24),%

82,2±2,9

38,8±5,9

-43,4±5,2

<0,001

ИПН ДАД (24), мм рт. ст.

12,4±1,5

4,3±1,0

-8,1±1,2

<0,001

ИВ ДАД (д),%

86,0±2,6

40,9±5,6

-45,1±5,0

<0,001

ИПН ДАД (д), мм рт. ст.

13,4±1,5

4,3±1,0

-9,1±1,2

<0,001

ИВ ДАД (н),%

74,4±5,1

34,3±6,3

-40,1±6,3

<0,001

ИПН ДАД (н), мм рт. ст.

10,5±1,7

4,3±1,2

-6,2±1,4

<0,001

CHC САД,%

9,1±1,3

9,9±1,4

0,8±1,9

нд

CHC ДАД,%

13,0±1,5

13,4±1,4

0,4±2,0

нд

ТМЖП, см

1,21±0,02

1,14±0,02

-0,07±0,01

<0,001

ТЗС, см

1,15±0,02

1,08±0,02

-0,07±0,01

<0,001

КДР, см

5,13±0,09

5,01±0,08

-0,12±0,03

<0,01

ИММЛЖ, г/м2

151,3±5,4

133,5±4,5

-17,8±2,6

<0,001

ОТС

0,462±0,01

0,446±0,01

0,016±0,01

<0,01

Примечание. Здесь и в табл. 2: нд – недостоверно.

Рис. 1. Динамика АД на фоне терапии гизааром в сравнении с козааром у больных АГ.

 

Рис. 2. Динамика геометрии ЛЖ на фоне терапии козааром (n=20).

 

Таблица 2. Динамика показателей суточного профиля АД и ЭхоКГ на фоне терапии гизааром у больных АГ, n=20 (M±m)

Показатель

Исходно

После лечения

Дельта

р

САД (24), мм рт. ст.

158,5±2,6

130,3±3,0

-28,2±2,3

<0,0001

ДАД (24), мм рт. ст.

99,7±2,3

83,5±2,1

-16,2±2,2

<0,0001

ЧСС (24), уд/мин

74,2±1,6

73,1±1,4

-1,1±1,9

нд

САД (д), мм рт. ст.

160,8±2,8

134,6±3,2

-26,2±2,8

<0,0001

ДАД (д), мм рт. ст.

102,4±2,4

86,7±2,0

-15,7±2,3

<0,0001

САД (н), мм рт. ст.

151,0±2,2

117,1±3,5

-33,9±2,8

<0,0001

ДАД (н), мм рт. ст.

91,2±2,2

73,1±2,7

-18,1±2,7

<0,0001

ИВ САД (24),%

91,7±2,2

36,0±7,4

-55,7±7,2

<0,0001

ИПН САД (24), мм рт. ст.

25,7±2,3

6,2±1,9

-19,5±1,9

<0,0001

ИВ САД (д),%

89,1±2,8

35,3±7,4

-53,8±6,2

<0,0001

ИПН САД (д), мм рт. ст.

22,7±2,6

5,7±1,8

-17,0±2,1

<0,0001

ИВ САД (н),%

97,1±1,5

37,6±5,3

-59,5±7,9

<0,001

ИПН САД (н), мм рт. ст.

31,8±2,1

7,2±2,3

-24,6±2,2

<0,0001

ИВ ДАД (24),%

78,2±5,3

34,6±6,4

-43,6±6,2

<0,0001

ИПН ДАД (24), мм рт. ст.

14,5±2,0

4,2±1,2

-10,3±1,8

<0,0001

ИВ ДАД (д),%

78,1±5,6

36,4±5,6

-41,7±4,9

<0,001

ИПН ДАД (д), мм рт. ст.

15,0±2,0

4,3±1,2

-10,7±1,8

<0,0001

ИВ ДАД (н),%

78,3±5,4

30,7±6,0

-47,6±7,0

<0,0001

ИПН ДАД (н), мм рт. ст.

13,4±2,2

3,8±1,3

-9,6±2,0

<0,001

CHC САД,%

5,8±1,3

13,2±1,5

7,4±2,1

<0,01

CHC ДАД,%

10,8±1,2

17,0±1,7

6,2±2,2

<0,05

ТМЖП, см

1,20±0,03

1,11±0,03

-0,09±0,01

<0,001

ТЗС, см

1,13±0,02

1,04±0,02

-0,09±0,02

<0,001

КДР, см

5,11±0,08

4,88±0,06

-0,23±0,06

<0,01

ИММЛЖ, г/м2

149,7±5,9

123,3±5,0

-26,4±2,5

<0,0001

ОТС

0,459±0,01

0,441±0,01

-0,018±0,01

<0,01

Рис. 3. Динамика геометрии ЛЖ на фоне терапии гизааром (n=20).

Рис. 4. Динамика ИММЛЖ на фоне терапии гизааром в сравнении с козааром у больных АГ.


   При сравнительном анализе структурных изменений миокарда ЛЖ на фоне терапии козааром и гизааром было выявлено, что гизаар оказывает достоверно больший кардиопротективный эффект; p<0,01 (рис. 4). Возможно, меньшее снижение ИММЛЖ в группе козаара обусловлено различием в динамике ДАД и соответственно большей прессорной нагрузкой на органы-мишени, а также дополнительным влиянием на регресс ГЛЖ гидрохлортиазида, кардиопротективный эффект которого был доказан в исследовании Veterans Affairs Cooperative Study, проведенном в США в 1990 г., в котором после 1 года терапии отмечено значительное снижение ММЛЖ в группе гидрохлортиазида за счет толщины стенок (R=-66,0, р<0,001) [36].
   При сравнительном анализе изменений структурного состояния миокарда ЛЖ было выявлено, что гизаар оказывал достоверно более выраженный кардиопротективный эффект, чем козаар (на 17,6% против -11,8%, p<0,01). Отсутствие зависимости регресса ГЛЖ от гипотензивного действия проводимой терапии позволяет говорить о самостоятельности кардиопротективного эффекта, который, возможно, обусловлен модулирующим влиянием лозартана на ренин-ангиотензиновую систему и подтверждает гипотезу о возможности негемодинамической коррекции процессов, отвечающих за поражение органов-мишеней при АГ.
   При анализе динамики лабораторных показателей было выявлено снижение уровня холестерина (ХС) с 6,0±0,3 до 5,6±0,3 ммоль/л (DХС=-0,4±0,1, p<0,05) в группе гизаара. Мы не встретили в литературе данных других авторов, подтверждающих положительное влияние лозартана или фиксированной комбинации лозартана с гидрохлортиазидом на уровень ХС в крови. Остальные биохимические показатели крови (калий, натрий, глюкоза, АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин, мочевина, креатинин, триглицериды, мочевая кислота) на фоне терапии обоими препаратами достоверно не изменялись.
   Переносимость козаара и гизаара у всех больных была хорошей, различий по переносимости выявлено не было. Побочные эффекты препаратов и нежелательные явления за 24 нед терапии не отмечены.   

Заключение
   
1. Длительная терапия фиксированной комбинацией лозартана с гидрохлортиазидом в дозе 50/12,5 мг/сут (гизаар) и монотерапия лозартаном в дозе 77,5 мг/сут (козаар) обеспечивают стабильный и равномерный гипотензивный эффект в течение 24 ч, оказывая многоплановое корригирующее влияние на СПАД, однако терапия гизааром позволяет добиться достоверно большего снижения АД ночью, что ведет к уменьшению нагрузки давлением в ночные часы и увеличению СНС АД, позволяя нормализовать СР АД у большинства больных.
   2. На фоне монотерапии лозартаном большинству больных требовался прием максимальной суточной дозы препарата и число пациентов, достигших целевого АД (<140/90 мм рт. ст.), было меньше, чем в группе комбинированной терапии фиксированными дозами лозартана с гидрохлортиазидом.
   3. Комбинированная терапия фиксированными дозами лозартана с гидрохлортиазидом по сравнению с монотерапией лозартаном показала больший кардиопротективный эффект (регресс ГЛЖ на 17,6% против -11,8%, p<0,01). Отсутствие зависимости регресса ГЛЖ от гипотензивного эффекта терапии доказывает самостоятельность кардиопротективного эффекта терапии фиксированными комбинациями лозартана с гидрохлортиазидом и монотерапии лозартаном.
   4. Терапия фиксированной комбинацией лозартана с гидрохлортиазидом и монотерапия лозартаном характеризовались хорошей переносимостью. Ни в одной из групп не было отмечено появления побочных эффектов и нежелательных явлений.   

Литература
1. Kannel W. Epidemiological implications of left ventricular hypertrophy. Left ventricular hypertrophy and its regression. Eds. By J.M.Cruickshank, F.H.Messerli. London: Science Press, 1992; 1–13.
2. Levy D, Anderson K, Savage D et al. Echocardiographically detected LVH: prevalence and risk factors. The Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1988; 108: 7–13.
3. Vakili B, Okin P, Devereux R. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. Am Heart J 2001; 141: 334–41.
4. Bikkina M, Levy D, Evans J et al. Left ventricular mass and the risk the stroke in elderly cohort: The Framingham Study. JAMA 1994; 272: 33–6.
5. Koren M, Richard B, Devereux M et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hipertension. Ann Intern Med 1991; 114: 345–52.
6. Mensah G, Pappas T, Koren M et al. Comparison of classification severity by blood pressure level and World Health Organization for prediction concurrent cardiac abnormalities and subsequent complications in essential hipertension. J Hypertension 1993; 11: 1429–30.
7. Simone G, Mureddu G, Greco R et al. Relation of left ventricular geometry and function to body composition in children with high causal blood pressure. Hypertension 1997; 30: 377–82.
8. Koren M, Ulin R, Laragh J, Devereux R. Changes in LVH predict risk in essential hypertension. Cerculation.1990; 83: III–29.
9. Levy D, Garrison R, Savage D et al. Prognostic implications of echocardiographically - determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990; 322: 1561–6.
10. Devereux R. Theraperutic options in minimizing LVH. Am Heart J 2000; 139: 9–14.
11. Muisan M, Salvetti M, Rissoni D et al. Association of change in left ventricular mass with prognosis during long-term antihypertensive treatment. J Hypertens 1995; 13: 1091–105.
12. Almazov VA, Shlyakhto EV, Conrady AO et al. Correlation of hypertensive cardiac remodeling: comparision of different antihypertensive therapies. J Hypertens 1999; 17 (3): 194.
13. Mancia G et al. Blood pressure variability: mechanisms and clinical significance. J Cardiovasc. Pharmacol 1990; 16: 1–6.
14. Perloff D, Sokolow M, Cowan R et al. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in treated hypertensive patients. J. Hypertens 1991; 9: 33–40.
15. Verdecchia P, Porcelatti C, Schilattci G et al. Ambulatory blood pressure an independent predictor of prognosis in essential hypertension. Hypertension 1994; 24: 793–801.
16. Verdecchia P, Schillaci G, Guerieri M et al. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Circulation 1990; 81: 528–36.
17. Parati O, Omboni B, Di Rienzo M et al. Twenty-four hour blood pressure variability: clinical implications. Kidney International 1992; 41: 24–8.
18. Schmieder et al. Reversal of LVH in essential hypertension: meta- analysis of randomized double-blind studies. JAMA 1996; 275: 1507–13.
19. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы). Под ред. Г.Г.Арабидзе и О.Ю.Атькова. М., 1997.
20. Kannel W. Potency of vascular risk factors as the basis for antihypertensive therapy. Framingham study. Europ Heart J 1992; 13: 34–42.
21. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Консилиум (прил. Артериал. гипертензия). 2001.
22. 1999 Guideliness of the management of mild hypertension: Memorandum from the World Health Organization/International Society of Hypertension Meeting Guidelines Subcommittee. J Hypertens 1999; 17: 151–83.
23. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике. Консилиум (прил. Артериал. гипертензия). 2001; с. 3–14.
24. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование АД в кардиологии. М., 1998.
25. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Оценка стабильности эффекта и безопасности антигипертензивной терапии. Клин. фармакол. и тер. 1998; 3: 25–8.
26. Горбунов В.М., Савина Л.В., Метелица В.И., Деев А.Д. Оценка равномерности антигипертензивнртензивного эффекта лозартана и каптоприла с помощью 24–часового мониторирования артериального давления. Тер. арх. 2001; 2: 38–43.
27. Devereux RB, Reicheck N. Echocardiographic determinstion of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method. Circulation 1977; 55: 613–8.
28. Lievre M, Gueret P, Gayet C et al. Ramipril-induced regression of left ventricular hypertrophy in treated hypertensive individuals. Hypertension 1995; 25: 92–7.
29. Шляхто E.В., Конради А.О., Захаров Д.В., Рудоманов О.Г. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1999; 2: 49–55.
30. Ganau A, Devereux RB, Roman MJ et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 1550–8.
31. Сидоренко Б.А., Иосава И.К., Киктев В.Г., Преображенский Д.В. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов как новая группа антигипертензивных препаратов. Клин. фармакол. и тер. 1999; 8: 38–45.
32. Котовская Ю.В. Варианты суточных ритмов АД при гипертонической болезни и влияние на них ингибитова АПФ фозиноприла, антагониста рецепторов к ангиотензину II лозартана и диуретика индапамида. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1997.
33. Somers V, Dyken M, Mark A et al. Autonomic and hemodynamic responses during sleep in normal and sleep-apneic humans. J Hypertens 1992; 10: 4.
34. Staessen J et al. An epidemiologic approach to ambulatory blood pressure monitoring: the Belgian population study. Blood Pressure Monitoring 1996; 1: 13–26.
35. Staessen JA, Bieniaszewski L, O'Brien et al. Nocturnal blood pressure fall on ambulatory monitoring in a large international database. Hypertens 1997; 29: 30–9.
36. Freis ED for the Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents: Effects of age on treatment results. Am J Med 1991; 90 (Suppl. 3А): 20–3.



В начало
/media/system/04_02/26.shtml :: Saturday, 14-May-2005 22:19:03 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster