Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫЕ ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 06/N 2/2004 КАРДИОЛОГИЯ

Возможности применения бета-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами у больных артериальной гипертонией


Н.М.Чихладзе, И.Е.Чазова

НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК МЗ и СР РФ, Москва

b-Адреноблокаторы (БАБ) нашли широкое применение при ряде сердечно-сосудистых заболеваний: артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности. Однако не все БАБ в равной мере эффективны при этих заболеваниях.
   БАБ – неоднородная группа препаратов, различающихся по ряду фармакологических эффектов – в зависимости от b1-селективности, наличия внутренней симпатомиметической активности, мембраностабилизирующего действия, а также по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим особенностям.
   Для обеспечения гипотензивного эффекта у больных АГ важно располагать в арсенале лекарственных средств препаратами, обладающими вазодилатирующими свойствами, поскольку известно, что повышение общего периферического сосудистого сопротивления в большинстве случаев является ведущим звеном патогенеза АГ.
   В этой связи обоснованным представляется анализ эффективности применения у больных АГ карведилола (дилатренда) – представителя группы БАБ, который сочетает в себе свойства неселетивной блокады b-адренорецепторов и блокады b1-адренорецепторов, что обеспечивает эффект артериолярной дилатации. Не исключается также механизм вазодилатации, опосредуемый блокадой кальциевых каналов [1]. Карведилол обладает широким спектром применения, в рандомизированных исследованиях продемонстрирована его высокая эффективность при лечении застойной сердечной недостаточности [2].
   Карведилол обладает длительным антигипертензивным действием. Показано, что АД снижается уже после однократного приема препарата, однако максимальный антигипертензивный эффект развивается через 1–2 нед.
   По результатам метаанализа антигипертензивного действия карведилола более чем у 2,5 тыс. больных АГ – уровень диастолического артериального давления (ДАД)і95 мм рт. ст. – показано, что кривая зависимости эффекта от дозы препарата имеет сигмовидную форму, т.е. при увеличении дозы с 12,5 мг до 25 мг АД снижалось более значимо, чем при увеличении дозы от 25 до 100 мг [3]. В этом же исследовании приводятся данные об эффективности препарата в разных возрастных группах: достоверных различий в уровне АД на фоне 4-недельного приема карведилола в дозе 25 или 50 мг у лиц в возрасте моложе или старше 60 лет не установлено.
   В отделе системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК МЗ и СР РФ проводили оценку антигипертензивной эффективности карведилола у 20 больных мягкой и умеренной АГ в возрасте от 30 до 75 лет. Больные получали карведилол в дозе 25–50 мг/сут, длительность лечения составила 8 нед. Показатели систолического (САД) и ДАД достоверно снизились по сравнению с исходными (с 169±2/104±2 мм рт. ст. до 140±2,5/86±1,4 мм рт. ст., р<0,05). Частота сердечных сокращений уменьшилась с 72,8±1,5 до 69,2±1,1 уд/мин (р<0,05). По данным суточного мониторирования АД, также отмечена положительная динамика: достоверно снизились показатели среднесуточного АД, улучшился суточный профиль. Отмечено достоверное снижение дневного АД по сравнению с исходным со 162±2/100± 2 мм рт. ст. до 144±3/84±2 мм рт. ст., а ночного – со 146±3/82±5 мм рт. ст. до 130±3/70±2 мм рт. ст. Отмечены хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных явлений, требовавших отмены препарата.
   Таким образом, наш небольшой опыт позволяет расценивать карведилол как эффективный антигипертензивный препарат, которому присуща хорошая переносимость.
   Интерес представляет проведенное в Германии открытое проспективное исследование эффективности и переносимости карведилола при АГ (G.Shuetze и соавт., 2003).
   По мнению авторов, группы пациентов, включенных в контролируемые клинические исследования в соответствии со строгими критериями включения и исключения, часто отличаются от больных АГ в повседневной практике, и поэтому практическим врачам трудно судить об эффективности препаратов. Исходя из этого предположения, в цель исследования входила оценка эффективности и переносимости карведилола у больных эссенциальной гипертонией в условиях повседневной врачебной практики. На протяжении 16 нед пациенты получали карведилол в дозе 25–50 мг/сут, при необходимости допускали присоединение других препаратов, чаще всего ингибиторов АПФ (18,9%) и диуретиков (14,5%).
   У 83% больных карведилол был эффективен в дозе 25 мг/сут. В сравнении с началом исследования у 89,9% пациентов отмечено уменьшение тяжести АГ, по критериям ВОЗ, не менее чем на одну степень. Нормализация АД отмечена у 35,5% больных, а умеренная АГ зафиксирована у 6,5% больных (исходно наблюдали у 54% больных).
   Переносимость препарата, по оценке лечащих врачей, у 97,5% пациентов была хорошая. Только у 0,73% больных наблюдали побочные эффекты, потребовавшие отмены препарата.
   Наличие сопутствующих заболеваний часто усложняет медикаментозное лечение больных АГ, и при выборе препаратов следует учитывать не только его эффективность, но и возможные метаболические воздействия. Обращает на себя внимание, что в данное исследование были включены пациенты с большей частотой сопутствующих заболеваний, чем в ряде крупных контролируемых исследований (HOT, SHEP, LIFE): в частности, сахарный диабет имел место у 29,9% больных (частота его в указанных исследования составляла 8,10 и 13% соответственно).
   На фоне проведенной терапией карведилолом не отмечено неблагоприятных изменений в обмене липидов и глюкозы.
   АГ во многих случаях сочетается со снижением чувствительности к инсулину, при этом уровень гликемии остается в пределах нормальных величин, развивается инсулинорезистентность процесса утилизации глюкозы периферическими тканями, а также инсулинорезистентность к стимулируемой инсулином вазодилатации.
   Установлено, что в отличие от неселективных и некоторых b1-селективных адреноблокаторов, b-блокаторы с вазодилатирующей активностью не только не снижают чувствительность к инсулину, но даже немного усиливают ее [4].Высказывается предположение, что периферическое сосудистое сопротивление и периферический кровоток играют ключевую роль в развитии побочного метаболического действия некоторых БАБ, поскольку расширение сосудов при стимуляции b2 либо блокаде b1-адренорецепторов, по-видимому, более чем перекрывает отрицательный эффект от блокады b1-рецепторов.
   Возможность карведилола уменьшать инсулинорезистентность – эффект, который в большой степени обусловлен b1-адреноблокирующей активностью, которая может быть особенно выражена в сочетании с блокадой b2-адренорецепторов, как это имеет место в случае карведилола [4]. Блокада b1-адренорецепторов повышает активность липопротеинлипазы в мышцах, что усиливает клиренс липидов и улучшает периферическую перфузию, которая способствует более активному поглощению субстрата (глюкозы) тканями.
   Сравнение эффектов различных блокаторов подтверждает эту концепцию. Так, в рандомизированном исследовании назначали карведилол и атенолол больным сахарным диабетом типа 2 и АГ [5]. Было показано, что после 24 нед терапии уровни гликемии натощак и инсулина при лечении карведилолом снизились, а при лечении атенололом повысились. Кроме того, карведилол оказывал более выраженное положительное влияние на чувствительность к инсулину (р=0,02), уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (р=0,04), триглицеридов (р=0,01) и перекисное окисление липидов (р=0,04). Показано также, что лечение карведилолом позволяет поддерживать более благоприятные показатели липидного спектра, чем терапия метопрололом. При проведении прямого сравнения этих двух препаратов у больных АГ (без диабета) чувствительность метаболизма глюкозы к инсулину и уровни холестерина ЛПВП в группе метопролола существенно снизились, а концентрации триглицеридов повысились. В группе карведилола ни один из этих эффектов не отмечался.
   Помимо блокады b1-, b2- и a1-рецепторов карведилол обладает также дополнительными антиоксидантными и антипролиферативными свойствами [6, 7], что важно учитывать в плане воздействия на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и обеспечения органопротекции у больных АГ.
   Как уже упоминалось, карведилол не оказывает негативного влияния на сывороточный уровень липидов [5].
   Как известно, дислипидемия является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно неблагоприятно сочетание ее с АГ. Однако прием некоторых антигипертензивных препаратов может неблагоприятно влиять на липидный спектр. Показано, что прием некоторых БАБ также может приводить к нежелательным изменениям уровня липидов крови [8].
   В многоцентровом слепом рандомизированном исследовании изучено влияние карведилола на профиль липидов у больных мягкой и умеренной АГ и дислипопротеинемией [9].
   В исследование были включены 250 пациентов, которые методом рандомизации были распределены в группы лечения карведилолом в дозе 25–50 мг/сут или ингибитором АПФ каптоприлом в дозе 25–50 мг/сут. Выбор каптоприла для сравнения определялся тем, что он либо не оказывает эффекта, либо положительно влияет на обмен липидов. Длительность лечения составила 6 мес.
   В обеих сравниваемых группах отмечена положительная динамика: оба препарата сопоставимо улучшали липидный профиль. Благоприятный эффект карведилола на обмен липидов, скорее всего, связан с его a-адреноблокирующей активностью, поскольку было показано, что блокада b1-адренорецепторов вызывает вазодилатацию, вследствие чего улучшается гемодинамика, а также уменьшается выраженность дислипидемии [10].
   Таким образом, фармакологические свойства карведилола обеспечивают ему дополнительные преимущества и обусловливают его положительное действие на липидный спектр крови у больных АГ с дислипидемией.
   Различия в свойствах БАБ отражаются и на эффектах этих препаратов на сопутствующие заболевания у больных АГ.
   Как известно, АГ часто сочетается с поражением почек и при выборе антигипертензивной терапии необходимо учитывать возможные неблагоприятные воздействия медикаментозного препарата на функциональное состояние почек. Применение БАБ в большинстве случаев может быть сопряжено с уменьшением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации.
   Наличие b-адреноблокирующего эффекта и обеспечение вазодилатации, как было показано, положительно влияет на функцию почек. Прием карведилола на протяжении 17 нед в группе больных с эссенциальной гипертонией сопровождался достоверным снижением АД, при этом изменений в состоянии почек не отмечено: не выявлено достоверного изменения скорости клубочковой фильтрации, эффективного почечного плазмотока, сывороточного креатинина, достоверно уменьшилось почечное сосудистое сопротивление [11].
   В отличие от b1-селективного блокатора атенолола карведилол уменьшает микроальбуминурию – предиктор нарушения функции почек и плохого прогноза у больных АГ [12, 13].
   Таким образом, карведилол сочетает в себе b-блокирующие и сосудорасширяющие свойства, что обеспечивает его антигипертензивную эффективность у больных мягкой и умеренной АГ и расширяет возможности его применения у больных АГ с сопутствующими факторами риска и поражением органов-мишеней.

Литература
1. Sponer G. Vasodilatory action of carvedilol. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 (Suppl. 1): S5–S11.
2. Poole-Wilson PA et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the carvedilol or metoprolol European trial (COMET): randomized controlled trial. Lancet 2003; 362 (9377): 7–13.
3. Steinen U. The once-daily dose regimen of carvedilol: a meta-analysis approach. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 (Suppl. 1): S128–S133.
4. Jacob S et al. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? Am J Hypertens 1998; 11: 1258–65.
5. Giugliano D et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertention. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997; 126: 955–9.
6. Yue TL et al. SB 211475, a metabolite of carvedilol, a novel antihypertensive agent, is a potent antioxidant. Eur J Pharmacol 1994; 251: 237–43.
7. Ohlsten EH et al. Carvedilol, a cardiovascular drug, prevents vascular smooth muscule cell proliferation, migration and neointimal formation following vascular injury. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 6189–93.
8. Kannel WB et al. Initial drug therapy for hypertensive patients with dyslipidaemia. Am Heart J 188: 1012–21.
9. Hauf-Zahariou U et al. A double-blind comparison of the effects of carvedilol and captopril on serum lipid concentration in patients with mild to moderate essential hypertention and dislipidaemia. Eur J Clin Pharmacol 1993; 45: 95–100.
10. Fajaro N et al. Long-term alfa 1-adrenergic blockade attenuates diet-indused dyslipidaemia and hyperinsulinemia in the rat. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32: 913–9.
11. Tomia K and Marumo F. Effect of long-term carvedilol therapy on renal function in essential hypertention. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 (Suppl. 1): S97–S101.
12. Agrawal B et al. Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria. J Hum Hypertens 1996; 10: 551–5.
13. Marchi F et al. Efficacy of carvedilol in mild to moderate essential hypertention and effects on microalbuminuria: multicenter, randomized, open-label, controlled study versus atenolol. Adv Ther 1995; 12: 212–21.



В начало
/media/system/04_02/39.shtml :: Saturday, 14-May-2005 22:19:34 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster