Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 1/2005 КАРДИОЛОГИЯ

Оценка эффективности моэксиприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией с гипертрофией миокарда левого желудочка (исследование ЭНИГМА)


Ю.Н.Беленков1, И.Е.Чазова1, Л.Г.Ратова1, Д.М.Атауллаханова1, Р.Н.Карпов2, Е.В.Шляхто3, И.В.Фомин4

1Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ, Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва; 2НИИ кардиологии СФ РАМН, Томск; 3Государственный медицинский институт кардиологии Санкт-Петербурга; 4Региональная Медицинская ассоциация Нижнего Новгорода

Артериальной гипертонией (АГ) страдают 15–25% взрослого населения. Наличие АГ существенно влияет на состояние здоровья, продолжительность и качество жизни пациентов, так как заболевание является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Подобно головному мозгу и почкам, сердце участвует в патогенезе АГ и одновременно является органом-мишенью. Наиболее частыми изменениями сердца при АГ являются гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), которая встречается у 25–30% больных АГ и диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ).
   Доказано, что ГЛЖ при АГ является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также основным доклиническим проявлением поражения сердечно-сосудистой системы, которое повышает риск ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда, инсульта и застойной сердечной недостаточности, внезапной смерти и общей смертности [1–9]. По данным Корнельского и Фрамингемского исследований, при наличии ГЛЖ риск смертельных и несмертельных осложнений повышается в 2–4 раза независимо от возраста, пола и других факторов риска [4, 8].
   Частота выявления ГЛЖ у больных АГ повышается с возрастом (от 6% в возрасте до 30 лет до 43% после 70 лет), встречается у 23–33% лиц старше 59 лет [1] и у 23% у мужчин и 33% женщин старше 59 лет [10]. Кроме того, частота выявления ГЛЖ зависит от тяжести АГ (от 20% при мягкой до 50% и более при тяжелой) и применяемого метода исследования: от 7% по данным электрокардиографии (ЭКГ) до 45% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) и 70% магнитно-резонансной (МР) и вентрикулографии [11–14]. ЭхоКГ является более точным неинвазивным методом определения массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), чем традиционные методы. Данные о ММЛЖ, полученные ЭхоКГ-методом тесно коррелируют с данными аутопсии [14]. ЭхоКГ позволяет не только выявлять ГЛЖ, но и следить за ее динамикой при лечении АГ [4, 15, 16]. Считается, что метод ЭхоКГ дает 10% погрешность в измерении индекса ММЛЖ (ИММЛЖ), поэтому достоверной динамикой ИММЛЖ на фоне лечения могут считаться только изменения более 10%.
   Требования к антигипертензивной терапии включают в себя достижение целевого уровня артериального давления (АД) и обеспечение протективного действия на органы-мишени. Таким образом, оптимизация лечения больных АГ, ставящая своей целью не только снижение АД, но и органопротекцию с применением современных антигипертензивных препаратов, остается актуальной задачей.
   Цель исследования: оценить эффективность и переносимость монотерапии моэксиприлом (моэкс, “Schwarz Parma AG”, Германия) в дозе 7,5–15 мг/сут или в комбинации его с гидрохлортиазидом (ГХТ) в дозе 12,5–25 мг/сут у пациентов с мягкой и умеренной АГ, имеющих ГЛЖ во время активного лечения в течение 52 нед.   

Материал и методы
   
В исследование включены 123 пациента с АГ, из которых за время наблюдения выбыло 6 больных, в том числе 3 – из-за развития побочных явлений (кашель). Полностью завершили исследование 117 пациентов (54 мужчины и 63 женщины), 32–65 лет (54,7±7,9 года), со средней длительностью АГ 11,9±8 лет и ГЛЖ, по данным ЭхоКГ. После 1 нед “чистого фона” среднее по группе систолическое АД (САД) клиническое (кл.) составило 165,1±10,5 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) кл. – 99,2±8,5 мм рт. ст. Критериями исключения были: вторичные формы АГ, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда в течение последних 6 мес, стенокардия II–III функционального класса (ФК), сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, функции печени и почек.
   Дизайн исследования: исследование было открытым, последовательным, сравнительным. Длительность наблюдения составила 52–54 нед. После 1 нед отмены предшествующей антигипертензивной терапии всем больным назначали моэксиприл в дозе 7,5 мг в сутки однократно утром. У больных, не достигших целевого уровня АД, через 3 нед дозу моэксиприла увеличивали вдвое (15 мг/сут), еще через 3 нед присоединяли ГХТ в дозе 12,5 мг/сут и через 6 нед увеличивали дозу ГХТ до 25 мг/сут. После достижения целевого уровня АД больные продолжали ту терапию, на которой оно было достигнуто. В случае выявления ускользания антигипертензивного эффекта терапии ее усиливали по вышеуказанной схеме. На всех визитах контролировали АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), регистрировали жалобы пациентов, отмечали побочные эффекты, если таковые имелись. Контрольные исследования анализов крови (К, Na, креатинин, мочевина) проводили через 6, 12 и 36 нед терапии. Полный биохимический анализ крови (К, Na, креатинин, мочевина, общий белок, глюкоза, АСТ, АЛТ, общий билирубин), общий анализ крови, общий анализ мочи, суточное мониторирование АД (СМАД), ЭхоКГ и ЭКГ проводили исходно, через 24 и 52 нед лечения.
   АД клиническое определяли как среднее 3 измерений АД ручным сфигмоманометром в положении сидя после 5-минутного отдыха через 24–26 ч после приема препаратов. СМАД проводили всем больным с помощью приборов SL 90207 (“SpacеLabs Medical”, США). Исследование начинали в 10–12 ч с интервалами между измерениями АД 20 мин днем и 30 мин во время сна.
   За критерий эффективности антигипертензивной терапии по АД кл. принимали снижение ДАД кл. на 10% или на 10 мм рт. ст. и САД кл. на 15 мм рт. ст. от исходного уровня. Целевым уровнем АД кл. на фоне терапии считали достижение АД<140/90 мм рт. ст. [17, 18].
   Оценку структурного состояния миокарда левого желудочка методом ЭхоКГ выполняли на аппарате “Sonos-2000” (“Hewlett Packard”, США) с частотой датчика 2,7–3,5 МГц, запись результатов производили на светочувствительную бумагу со скоростью лентопротяжки 100 см/с. Оценку структурных изменений ЛЖ проводили в В- и М-режимах с определением конечно-систолического (КСР) и конечно-диастолического размера (КДР) полости ЛЖ, толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (ТЗС) ЛЖ в диастолу. При измерении толщины стенок ЛЖ толщину эндокарда исключали, но она входила в подсчет внутреннего диаметра ЛЖ [19]. ММЛЖ рассчитывали по формуле R.Devereux (1977 г.) [19]. Индекс массы миокарда рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (г/м2). За ГЛЖ принимались ИММЛЖ>104 г/м2 у женщин и >110 г/м2 у мужчин [20]. При повторном исследовании после 24 нед терапии все измерения выполняли в том же сечении, что и первоначально (совмещение осей проводили с использованием записи позиции измерений на светочувствительной бумаге, сделанной при первом исследовании).
   Ремоделирование ЛЖ оценивали по относительной толщине стенок (ОТС) ЛЖ – отношению суммы ТМЖП и ТЗС к конечно-диастолическому размеру ЛЖ. За норму считали показатель ОТС<0,45 [21, 22]. Выделяли следующие виды ремоделирования: 1) концентрическое ремоделирование: нормальный индекс ММЛЖ и ОТС>0,45; 2) концентрическая гипертрофия: увеличение ИММЛЖ и ОТС>0,45; 3) эксцентрическая гипертрофия: увеличение ИММЛЖ при нормальной ОТС(<0,45) [21, 22].
   Статистический анализ проводили с использованием пакета компьютерных программ, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. При проведении параметрического анализа использовали парный и непарный t-критерий Стьюдента. Различия считали достоверными при p<0,05. При p<0,1 отмечена тенденция к отличию сравниваемых величин. Результаты представлены в виде М±std.   

Рис. 1. Динамика АД кл. на фоне терапии моэксиприлом и моэксиприлом с ГХТ.

Рис. 2. Динамика геометрии ЛЖ на фоне терапии моэксиприлом и моэксиприлом с ГХТ.

Влияние терапии моэксиприлом на структурное состояние миокарда ЛЖ, n=117 (M±std)

Показатель

Исходно

24 нед терапии

Дельта 0–24

р0–24

52 нед терапии

Дельта 24–52

p24–52

Дельта 0–52

p0–52

ТМЖП, см

1,17±0,20

1,14±0,19

-0,03±0,08

<0,0001

1,12±0,18

-0,02±0,07

0,0001

-0,05±0,09

<0,0001

ТЗС, см

1,18±0,17

1,16±0,17

-0,02±0,07

0,001

1,14±0,17

-0,02±0,07

0,0001

-0,04±0,08

<0,0001

КДР, см

5,23±0,49

5,07±0,46

-0,16±0,23

<0,0001

5,13±0,43

0,06±0,27

0,02

-0,10±0,30

0,001

ИММЛЖ, г/м2

154,7±39,5

142,6±33,6

-12,1±15,6

<0,0001

142,2±35,2

-0,4±14,3

Нд

-12,5±17,2

<0,0001

ОТС

0,453±0,08

0,459±0,08

0,006±0,04

Нд

0,443±0,08

-0,016±0,03

0,0001

-0,010±0,04

0,01

Примечание. Нд – недостоверно.

Результаты и обсуждение
   
На фоне терапии моэксиприлом в дозе 7,5 мг в целом по группе через 3 нед терапии отмечено достоверное снижение САД и ДАД по сравнению с их исходным уровнем (рис. 1): САД кл. снизилось со 165,1±10,5 до 158,0±12,5 мм рт. ст. (D=-7,1±6,9, p<0,0001) и ДАД кл. снизилось с 99,2±8,5 до 95,4±8,8 мм рт. ст. (D=-3,8±4,1, p<0,0001). Целевого уровня АД достигли 12,8% больных, остальным пациентам дозу моэксиприла увеличили до 15 мг/сут на 3 нед. Через 6 нед от начала лечения целевой уровень АД достигнут у 35% больных, однако у 5 пациентов на фоне монотерапии моэксиприлом в дозе 7,5 мг/сут произошло ускользание антигипертензивного эффекта.
   К 9-й неделе от начала лечения комбинированную терапию моэксиприлом и ГХТ получали 65% больных. Антигипертензивный эффект по САД и ДАД достиг максимума к 24-й неделе терапии, от 4-й к 24-й неделе САД кл. снизилось со 158,0±12,5 до 136,9±8,6 мм рт. ст. (D=-21,1±9,7, p<0,0001), ДАД кл. – с 95,4±8,8 до 84,2±7,9 мм рт. ст. (D=-11,2±7,7, p<0,0001), дальше уровень АД кл. оставался стабилен, ускользания антигипертензивного эффекта не отмечено (рис. 2). К 24-й неделе терапии целевого уровня АД достигли 73,5% по САД; 82,1% по ДАД и 72,6% по обоим показателям.
   В целом 52-недельная терапия привела к достоверному снижению АД (см. рис. 1): САД кл. снизилось со 165,1±10,5 до 134,5±10,4 мм рт. ст. (D=-30,6±12,2, p<0,001) и ДАД кл. – с 99,2±8,5 до 83,4±7,2 мм рт. ст. (D=-15,8±8,5, p<0,001). Достоверной динамики ЧСС выявлено не было.
   Через 52 нед лечения монотерапию моэксиприлом в дозе 7,5 мг/сут получали 8,6%, в дозе 15 мг/сут – 20,5% больных; комбинированную терапию моэксиприлом – 15 мг/сут и ГХТ – 12,5 мг/сут 17,1% и ГХТ – 25 мг/сут 53,8% пациентов. Целевой уровень САД был достигнут у 79,5%, ДАД – у 86,4% больных и 74,4% – по обоим показателям. За 52 нед лечения ускользание антигипертензивного эффекта терапии отмечено у 21 (18%) больного, из них на фоне моэксиприла 7,5 мг/сут у 4 больных; моэксиприла 15 мг/сут у 4 больных и комбинации моэксиприла 15 мг/сут + ГХТ 12,5 мг/сут у 13 пациентов.
   Антигипертензивный эффект моэксиприла и сочетания моэксиприла с ГХТ при приеме однократно утром сохранялся через 24–26 ч после назначения. Это подтверждает пролонгированное действие препарата, которое обеспечивает достаточный и равномерный антигипертензивный эффект в течение 24ч при однократном приеме.
   Статистически значимого изменения ЧСС за все время терапии не отмечено (p=0,6). Биохимические показатели крови (калий, натрий, глюкоза, АЛТ, АСТ, билирубин, мочевина, креатинин, триглицериды) на фоне лечения препаратами не менялись, за исключением кратковременного снижения уровня калия менее 3,5 ммоль/л у 13 (11,1%) больных. Переносимость терапии у всех больных была хорошей, однако 3 пациента из-за развития кашля прекратили участие в исследовании.
   При анализе СМАД через 24 нед терапии было выявлено снижение среднесуточного АД с 152,9±13,8/92,7±10,8 до 136,0±14,2/82,8±11,0 мм рт. ст., DАД кл.=-16,9±15,5/-9,9±11,8 мм рт. ст. (p<0,0001). От 24-й к 52-й неделе терапии достоверной динамики АД не отмечено (DАД кл.=-2,0±14,8/-0,5±10,5 мм рт. ст.; p=0,0001). За 52 нед лечения среднесуточное АД снизилось с 152,9±13,8/92,7±10,8 до 134,0±13,8/82,3±9,0 мм рт.ст., DАД кл.=-18,9±16,9/-10,4±10,8 мм рт. ст. (p<0,0001). Нормализация АД, по данным СМАД, была достигнута у 72,6% больных по САД, у 82,9% по ДАД и у 69,2% по обоим показателям.
   До лечения все больные имели ГЛЖ по данным ЭхоКГ. Средний ИММЛЖ составил 141,4±32,7 г/м2 у женщин и 170,3±41,3 г/м2 у мужчин. У 51,3% больных была выявлена концентрическая ГЛЖ и у 48,7% – эксцентрическая (см. рис. 2).
   Через 24 нед терапии моэксиприлом и моэксиприлом с ГХТ наблюдали достоверное уменьшение ТЗС, ТМЖП и конечно-диастолического размера ЛЖ, что привело к уменьшению ИММЛЖ (см. таблицу; рис. 2). Уменьшение ИММЛЖ отмечено у всех больных, а нормализация геометрии ЛЖ – у 3,4% больных (см. рис. 2). Из 60 больных с концентрической ГЛЖ у 5% произошла нормализация ИММЛЖ и геометрии ЛЖ, у 1,7% она перешла в концентрическое ремоделирование, у остальных больных осталась без изменений. Из 57 больных с исходно эксцентрической ГЛЖ у 1 произошла нормализация ИММЛЖ и геометрии ЛЖ.
   От 24-й к 52-й неделе терапии наблюдали достоверное уменьшение ТЗС и ТМЖП, однако в это же время произошло увеличение КДР, что привело к значимому уменьшению ОТС ЛЖ и отсутствию динамики ИММЛЖ. Полная нормализация ИММЛЖ и геометрии ЛЖ была достигнута у 6,8%; концентрическое ремоделирование было у 3,4%, концентрическая ГЛЖ оставалась у 41,9% и эксцентрическая ГЛЖ – у 47,9% больных.
   Уменьшение ИММЛЖ происходило за счет уменьшения как ТЗСЛЖ (R=0,48, p<0,001), так и конечно-диастолического размера ЛЖ (R=0,73, p<0,001). Динамика ИММЛЖ прямо коррелировала с исходной выраженностью ГЛЖ (R=0,47, p<0,01). Сравнительный анализ не выявил различий в динамике ИММЛЖ у больных с концентрической и эксцентрической ГЛЖ. Зависимости динамики ИММЛЖ от изменений АД кл. и параметров СПАД на фоне лечения моэксиприлом как в виде монотерапии, так и в комбинации с ГХТ найдено не было.

Заключение
   
1. На фоне лечения моэксиприлом в виде монотерапии и комбинации с ГХТ позволяет достичь целевого уровня АД у 72–75% больных.
   2. Лечение моэксиприлом в виде монотерапии и комбинации с ГХТ показала хороший кардиопротективный эффект в виде регресса ГЛЖ на 12,5 г/м2 и улучшения геометрии ЛЖ. Снижение ИММЛЖ происходит в основном в первые 24 нед терапии. В дальнейшем ИММЛЖ достоверно не изменяется, но положительное влияние на геометрию ЛЖ продолжается.
   3. Лечение моэксиприлом в виде монотерапии и комбинации с ГХТ характеризовалось хорошей переносимостью.   

Литература
1. Levy D, Anderson K, Savage D et al. Echocardiographically detected LVH: prevalence and risk factors. The Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1988; 108: 7–13.
2. Vakili B, Okin P, Devereux R. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. Am Heart J 2001; 141: 334–41.
3. Bikkina M, Levy D, Evans J et al. Left ventricular mass and the risk the stroke in elderly cohort: The Framingham Study. JAMA 1994; 272: 33–6.
4. Koren M, Richard B, Devereux M et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hipertension. Ann Intern Med 1991; 114: 345–52.
5. Mensah G, Pappas T, Koren M et al. Comparison of classification severity by blood pressure level and World Health Organization for prediction concurrent cardiac abnormalities and subsequent complications in essential hipertension. J Hypertension 1993; 11: 1429–30.
6. Simone G, Mureddu G, Greco R et al. Relation of left ventricular geometry and function to body composition in children with high causal blood pressure. Hypertension 1997; 30(part 1): 377–82.
7. Koren M, Ulin R, Laragh J, Devereux R. Changes in LVH predict risk in essential hypertension. Circulation 1990; 83 (sappl): III-29.
8. Levy D, Garrison R, Savage D et al. Prognostic implications of echocardiographically – determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990; 322: 1561–6.
9. Devereux R. Theraperutic options in minimizing LVH. Am Heart J 2000; 139: 9–14.
10. Savage D, Garrison R, Kannel W et al. The spectrum of LVH in a general population sample: the Framingham Study. Circulation 1987; 75: 26.
11. Hammond I, Devereux R, Alderman M et al. The prevalence and correlates of echocardiographic left ventricular hypertrophy among employed patients with uncomplicated hipertension. Am J Cardiol 1986; 7: 639–50.
12. Шляхто У.В., Конради А.О., Захаров Д.В., Рудоманов О.Г. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1999; 2: 49–55.
13. Gottdiener J, Livengood V et al. Should echocardiography be performed to assess effects of antihypertensive therapy? Test-retest reliability of echocardiography for measurement of LVM and function. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 424–30.
14. Devereux R, Pini R, Aurigemma G, Roman M. Measuremant of LV mass: methodology and expertise. J Hypertens 1997; 15: 801–9.
15. Frohlich E, Apstein C, Chobanian A et al. The heart in hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 998–1008.
16. Verdecchia P et al. Prognostic significance of serial changes in LV mass in essential hypertension. Circulation 1998; 97: 48–54.
17. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике. Консилиум, приложение "Артериальная гипертензия". 2001; с. 3–14.
18. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы). Под ред. Г.Г.Арабидзе и О.Ю.Атькова. М., 1997.
19. Devereux RB, Reicheck N. Echocardiographic determinstion of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method. Circulation 1977; 55: 613–8.
20. Lievre M, Gueret P, Gayet C et al. Ramipril-induced regression of left ventricular hypertrophy in treated hypertensive individuals. Hypertension 1995; 25: 92–7.
21. Шляхто E.В., Конради А.О., Захаров Д.В., Рудоманов О.Г. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1999; 2: 49–55.
22. Ganau A, Devereux RB, Roman MJ et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 1550–8.



В начало
/media/system/05_01/22.shtml :: Thursday, 26-May-2005 21:15:08 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster