Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 1/2005 КАРДИОЛОГИЯ

Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии (исследование ЭТНА)


И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова

Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ, Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва

Антагонисты кальция (АК) как класс лекарственных препаратов применяются в кардиологии более 30 лет. Развитие учения об АК связывают с именем A.Fleckenstein, который в 1971 г. обнаружил у верапамила способность блокировать медленный вход ионов кальция (Са) в кардиомиоциты и дал название “антагонист кальция” [1]. В настоящее время к АК относится большое количество лекарственных средств, различающихся по химической формуле, механизму действия, селективности и ряду других параметров. По механизму действия АК делятся на прямые, непрямые и смешанные. К прямым АК относятся препараты, связывающие Са на уровне мембран (верапамил, дилтиазем и др.), к непрямым – лекарственные средства с внутриклеточным механизмом действия на метаболизм кальция (папаверин, циннаризин), к смешанным – препараты, обладающие способностью мембранного и внутриклеточного воздействия на ток Са (нифедипины, никардипин, фелодипин, нитрендипин). Внутри группы препараты делятся на тканеселективные (нифедипин, нитрендипин, фелодипин) и тканенеселективные (верапамил, дилтиазем, бепредил). АК разделяются на 3 подгруппы в зависимости от химической структуры: 1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.); 2) производные дигидропиридина (нифедипин, нитрендипин, амлодипин, фелодипин, исрадипин и др.); 3) производные бензодипина (дилтиазем, кардил); 4) пиперазины (циннаризин, флунаризин) [2].
   Из-за появления новых АК в дополнение к 3 группам была создана их классификация по поколениям [3].
   К АК I поколения отнесены нифедипин, дилтиазем и верапамил, имеющие следующие важные особенности: а) непредсказуемая реакция на прием препарата, связанная со значительной вариабельностью его концентрации в плазме крови, выраженный эффект первого прохождения через печень и связанное с ним взаимодействие с другими препаратами; б) такие побочные эффекты, как тахикардия, сердцебиение, головная боль (для нифедипина), вызванные быстрой системной вазодилатацией и активацией симпатико-адреналовой системы (САС); в) кратковременность действия и связанная с этим неспособность препаратов обеспечить защиту миокарда от ишемии в ранние утренние часы; г) отрицательное ино- и хронотропное действие, замедление атриовентрикулярного проведения (для верапамила и дилтиазема), обусловленное низкой тканевой селективностью препаратов.
   АК II поколения отличаются от препаратов-прототипов улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой вазоселективностью. Их разделяют на две подгруппы – IIa и IIb. К подгруппе IIa относятся ретардные формы АК первой группы, к подгруппе IIb – препараты с иной химической структурой. Препараты II поколения отличаются меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов благодаря более медленному наступлению максимального действия и более длительным действием. Кроме того, они в меньшей степени влияют на сократимость и проводимость сердца из-за большей вазоселективности. Однако биодоступность этих препаратов невелика и концентрация препаратов в крови в конце “междозового” интервала резко падает, что может вести к быстрому прекращению терапевтического действия.
   К АК III поколения относят амлодипин и фелодипин. Амлодипин отличается следующими фармакологическими особенностями: а) более предсказуемой эффективностью благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительными различиями в минимальной и максимальной концентрациях в течение суток; б) сверхдлительное действие (24–36 ч).
   Таким образом, по фармакокинетическим и фармако-динамическим характеристикам амлодипин – “идеальный” лекарственный препарат для монотерапии артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) в виде стенонокардии напряжения и ангиоспастической стенокардии.
   Клинические и гемодинамические эффекты АК складываются из их воздействия на миокард, проводящую систему сердца, гладкомышечные клетки коронарных, мозговых и периферических сосудов [4].
   Способность АК расширять коронарные артерии явилась обоснованием для их применения при лечении стенокардии и инфаркта миокарда (ИМ), а расширять периферические сосуды – для лечения АГ, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, синдрома Рейно.
   Имеются значительные различия в способности АК влиять на миокард, сосудистую стенку и проводящую систему сердца. Так, для верапамила и дилтиазема характерно отрицательное ино- и дромотропное действие, а дигидропиридины оказывают выраженное селективное действие на мускулатуру сосудов, приводя к дилатации периферических артерий, не оказывают влияния на проводящую систему сердца и практически не вызывают снижения сократительной функции миокарда в связи с тем, что периферическая вазодилатация уменьшает постнагрузку и нивелирует отрицательное инотропное действие на миокард, связанное с блокадой медленных Са-каналов.
   В связи с разной химической структурой и, соответственно, особенностями влияния на миокард, сосудистую стенку и т.д. имеются различия в частоте и характере побочных эффектов при применении АК. Резкое снижение АД с активацией САС и развитием компенсаторной тахикардии характерно для короткодействующих дигидропиридинов (нифедипин), а выраженная синусовая брадикардия и нарушения атриовентрикулярной проводимости – для верапамила и дилтиазема.
   При этом все АК не оказывают отрицательного действия на липидный, пуриновый и углеводный обмен, что особенно важно при лечении больных АГ, многие из которых имеют нарушения липидного и пуринового обмена.
   В настоящее время АК широко используются для лечения АГ. Эффективность АК в качестве антигипертензивных средств обусловлена замедлением тока Са через a1- и a2-адренергические пути и на кальциевые каналы периферических сосудов, уменьшением чувствительности артериальных сосудов к эндогенным влияниям норадреналина, вазопрессина, гистамина, серотонина, ацетилхолина, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и артериального давления (АД).
   В многочисленных открытых и двойных слепых рандомизированных исследованиях у больных мягкой и умеренной АГ амлодипин в дозе 5–10 мг 1 раз в сутки вызывал плавное снижение АД и не оказывал влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС). Действие препарата начиналось через 1–2 ч после приема, достигало максимума через 6–8 ч и продолжалось 24–30 ч. При этом сохранялся нормальный суточный ритм АД и ЧСС. Минимальная эффективная доза амлодипина составляет 2,5 мг/сут, однако больший клинический эффект наблюдается при применении дозы в 5–10 мг/сут. При проведении монотерапии амлодипином в дозе 5–10 мг/сут нормализация АД или его снижение более чем на 10 мм рт. ст. наблюдается в 60% случаев.
   Помимо высокой антигипертензивной эффективности для АК доказан органопротективный эффект и положительное влияние на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти. В большом исследовании SYST-EUR длительно действующие дигидропиридиновые АК снижали уровень сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в той же мере, что и диуретики и b-блокаторы [5]. Имеются сведения об уменьшении частоты инсультов при применении медленно высвобождающихся дигидропиридиновых антагонистов кальция у больных АГ [6].
   В ряде исследований показана способность АК (особенно III поколения) вызывать регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Так, в проспективном, двойном слепом рандомизированном, с параллельными группами сравнения исследовании показано, что за 1 год лечения терапии АК амлодипин и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в равной степени уменьшали ГЛЖ и улучшали диастолическую функцию [7]. В исследовании А.И.Мартынова и соавт. (2001 г.) у 102 пожилых больных с мягкой и умеренной АГ показана равная антигипертензивная эффективность и эквивалентное уменьшение ГЛЖ через 24 нед терапии фозиноприлом, амлодипином, индапамидом-ретард и метопрололом [8]. В метаанализе 109 опубликованных исследований влияния антигипертензивных препаратов на ГЛЖ по данным ЭхоКГ показано, что ингибиторы АПФ, антагонисты Са и b-адреноблокаторы уменьшали ГЛЖ преимущественно за счет уменьшения толщины стенок сердца, тогда как диуретики – в основном за счет уменьшения объема левого желудочка (ЛЖ) [9].
   Для некоторых представителей этого класса доказана способность поддерживать почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации (СКФ), снижать не только ОПСС, но и почечное сосудистое сопротивление, а также уменьшать микроальбуминурию (МАУ) [10, 11]. Однако имеются данные и об отсутствии положительного влияния АК на функцию почек (СКФ и МАУ) [12].
   Таким образом, для АК дигидропиридинового ряда III поколения доказана антигипертензивная эффективность, органопротективный эффект и уменьшение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. При этом в некоторых исследованиях показано увеличение антигипертензивного эффекта АК с увеличением возраста больных.
   Выбор препарата для пожилого больного сложен, так как необходимо снизить систолическое АД (САД) с поддержанием диастолического АД (ДАД) на уровне не менее 70 мм рт.ст. Амлодипин хорошо зарекомендовал себя как у пожилых пациентов, так и у больных среднего, наиболее трудоспособного возраста. В литературе не встречаются данные о сравнении эффективности и безопасности терапии одним и тем же антагонистом кальция у больных среднего и пожилого возраста. Безусловно, изучение эффективности и безопасности терапии амлодипином с позиции применения его у больных среднего и пожилого возраста является актуальной задачей. Исследование ЭТНА (эффективность и безопасность тенокса в лечении больных артериальной гипертонией) спланировано как многоцентровое, открытое, рандомизированное, сравнительное, контролируемое, последовательное, проспективное.

Цель исследования:
   
Изучить антигипертензивную эффективность и безопасность терапии амлодипином (тенокс, “КРКА”) у больных АГ разных возрастных групп.
   • Сравнить эффективность и безопасность применения амлодипина в виде монотерапии и в комбинации с карведилолом (кориол, “КРКА”) с произвольной антигипертензивной терапией.
   • Изучить сопоставимость результатов самоконтроля АД, клинического (офисного) АД и СМАД на фоне лечения.
   • Сравнить влияние на качество жизни лечения амлодипином в виде монотерапии и в комбинации с карведилолом с произвольной антигипертензивной терапией.

Критерии включения:
   
• Подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.
   • Возраст от 40 лет (включительно).
   • Пол: мужчины и женщины.
   • Для женщин детородного возраста – эффективная контрацепция.
   • Эссенциальная гипертония: I и II степени: ДАД 90–109 мм рт. ст. и САД 140–179 мм рт. ст. без приема препаратов.
   • Изолированная систолическая АГ: САД 140–179 мм рт. ст.; ДАД<90 мм рт. ст. без приема препаратов.
   • Индекс массы тела 40 кг/м2 и менее.   

Критерии невключения:
   
• Возраст моложе 40 лет.
   • Отказ больного подписать информированное согласие на участие в исследовании.
   • Повышенная чувствительность к амлодипину в анамнезе.
   • Аллергические реакции, нежелательные явления, возникавшие на фоне приема b-блокаторов (любой давности), либо наличие противопоказаний к их приему.
   • Участие пациента в другом исследовании в настоящее время.
   • Недостаточность кровообращения II функционального класса (ФК) и более по NYHA.
   • ИБС, стенокардия II ФК и более.
   • Острый ИМ или перенесенный ИМ, нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 мес до включения в исследование.
   • Паренхиматозные заболевания почек.
   • Симптоматическая АГ или тяжелая АГ.
   • Почечная недостаточность: креатинин более 160 мкмоль/л.
   • Печеночная недостаточность: превышение нормального уровня трансаминаз в 3 раза и более.
   • Сахарный диабет (СД) типа 1; СД типа 2, инсулинзависимая форма течения или декомпенсация СД типа 2 на фоне приема гипогликемических препаратов (уровень глюкозы выше 8,5 ммоль/л).
   • Любые нарушения ритма сердца, требующие медикаментозной терапии; AV-блокада II или III степени; брадикардия 50 уд/мин и менее; синоатриальная блокада; синдром слабости синусового узла.
   • Дыхательная недостаточность II ФК и более.
   • Заболевания щитовидной железы с нарушением ее функции (тиреотоксикоз либо некомпенсированный гипотиреоз).
   • Регулярное использование нестероидных противовоспалительных, кортикостероидных препаратов (за исключением ингаляционных форм) и транквилизаторов.
   • Неэффективная контрацепция для женщин детородного возраста, беременность и период лактации.
   • Алкоголизм и наркомания.
   • Онкологические заболевания в анамнезе менее 5-летней давности.
   Дизайн исследования: исследование является многоцентровым, открытым, рандомизированным, сравнительным, контролируемым, последовательным, проспективным. Предполагаемое число пациентов 200. Продолжительность исследования – от 40 до 41 нед для каждого больного.

Схема исследования ЭТНА.


   Перед включением в исследование у всех больных собирается полный анамнез, проводится физикальное обследование, измеряется АД методом Короткова, после чего пациентам, предварительно соответствующим критериям включения и не имеющим критериев невключения, на 3–10-й день (но не менее пяти периодов полувыведения) отменяется предшествующая антигипертензивная терапия (только для пациентов, регулярно принимающих антигипертензивные препараты) и назначается 2-й визит. Через 3–10 дней "чистого фона" проводится биохимический анализ крови (определение уровней креатинина, глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, аспарагиновой и аланиновой трансаминаз), оценка качества жизни по опросникам, суточное мониторирование АД (СМАД) в течение 25–26 ч и ЭКГ. Всем больным для самоконтроля АД выдается тонометр и дневник пациента с памяткой о правилах измерения АД. Всем больным объясняется правильность самостоятельного измерения АД с последующим контролем. На 2-м визите проводится рандомизация больных в группы лечения амлодипином и контроля, после чего больные контрольной группы лечатся теми антигипертензивными препаратами, которые они получали до включения в исследование вплоть до 16 нед терапии. Пациенты, попавшие в группу лечения амлодипином, начинают терапию амлодипином в дозе 5 мг в сутки однократно утром. Через 3 нед от начала терапии у больных, не достигших целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст., а при наличии СД <130/85 мм рт. ст.), дозу амлодипина увеличивают вдвое (до 10 мг/сут) еще на 3 нед. Если на фоне лечения амлодипином в дозе 10 мг/сут пациент не достигает целевого уровня АД, к терапии добавляют ba-блокатор карведилол в дозе 25 мг/сут однократно утром на 2 нед, после чего проводят оценку эффективности комбинированной антигипертензивной терапии. При отсутствии антигипертензивного эффекта через 2 нед комбинированной терапии амлодипином и карведилолом (снижение САД и/или ДАД менее чем на 10% от исходного) пациент выводится из исследования и ему даются рекомендации по дальнейшему лечению.
   После достижения целевого уровня АД больные продолжают то лечение, на фоне которого оно было достигнуто до полного завершения исследования (см. схему). В случае выявления ускользания антигипертензивного эффекта терапии пациента переводят на следующую ступень.
   На всех повторных визитах осуществляют контроль АД клинического, ЧСС, регистрируют жалобы пациентов, анализируют данные самоконтроля АД, оценивают приверженность к лечению, наличие и изменения в сопутствующей терапии, отмечают побочные эффекты и нежелательные явления, если таковые имеются. Контрольные исследования биохимического анализа крови, СМАД, оценку качества жизни по опросникам и ЭКГ проводят исходно и через 16 нед лечения. На двух последних визитах повторяют оценку качества жизни по опросникам и ЭКГ.
   Таким образом, основная идея исследования ЭТНА – это оптимизация лечения больных АГ с применением современных высокоэффективных антигипертензивных препаратов длительного действия в виде как моно-, так и комбинированной терапии. Не менее важным представляется вопрос о сопоставимости результатов самоконтроля АД, клинического (офисного) АД и СМАД на фоне лечения, так как основным методом оценки эффективности антигипертензивной терапии у больных в обычной поликлинике является клиническое АД, реже – клиническое АД плюс самоконтроль и еще реже – СМАД.   

Литература
1. Fleckenstein A et al. Uterus relaxation by highly potent Ca plus, plus-antagonistic inhibitors of electro-mechanical coupling such as Isoptin (verapamil, iproveratril), compound D 600 and Segontin (prenylamine). Experiments on the isolated virgin rat uterus. Klin Wochenschr 1971 Jan; 49 (1): 32–41.
2. Ольбинская Л.И. Антагонисты кальция в кардиологической практике. Кардиология. 1990; 12: 100–3.
3. Toyo-Oka T, Nayler W. Third generation calcium entry blockers. Blood Press 1996 Jul; 5 (4): 206–8.
4. Ольбинская Л.И., Вартанова О.А. Значение антагонистов кальция. М., 1985; с. 30–2.
5. SHEP Cooperetive Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991; 265: 3255–64.
6. Moser M. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, Angiotensin II Receptor Antagonists and Calcium Channel Blocking Agents: A Review of Potential Benefits and Possible Adverse Reaction. JACC 1997; 29: 1414–20.
7. Beltman FW, Heesen WF, Smit AJ et al. Effects of amlodopine and Lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in previously untreated patients with mild to moderate diastolic hypertention. Blood Pressure 1998; 7: 109–17.
8. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И. Гедгафарова С.Ю. Сравнительный анализ влияния различных классов антигипертензивных препаратов на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у пожилых больных. Рос. кардиол. журн. 2001; 3: 29–33.
9. Dahlof B, Pennert K, Hannson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. AM J Hypertens 1992; 5: 95–110.
10. Белоусов Ю.Б. Место антагонистов кальция в лечении артериальной гипертонии. Кардиология. 1991; 4: 5–9.
11. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин – антагонист кальция третьего поколения. Кардиология. 1998; 2: 66–73.
12. Alli C, Lombardo M et al. Albuminuria and transferrinuria in essential hypertension. Effects of antihypertensive therapy. Am J Hypertens 1996 Nov; 9 (11): 1068–76.



В начало
/media/system/05_01/25.shtml :: Thursday, 26-May-2005 21:15:09 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster