Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 1/2005 НЕФРОЛОГИЯ

Нефропротекция в лечении больных артериальной гипертонией (результаты исследования ИРИС)


И.Е.Чазова*, Л.Г.Ратова*, И.П.Колос*, Т.И.Коткина*, С.Ю.Марцевич**, О.М.Моисеева***, М.П.Козырева**, Н.А.Дмитриева**, Ю.А.Семенова**, Г.Ф.Андреева**, В.П.Воронина**, Ю.В.Лукина**, П.Ю.Иваненкова**, А.А.Серажим**, Н.А.Фельдшерова***

*Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ,Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва; **ГУ ГНИЦ профилактической медицины МЗ и СР РФ, Москва; ***НИИ кардиологии им. В.А.Алмазова МЗ и СР РФ, Санкт-Петербург

Проблема адекватного лечения больных артериальной гипертонией (АГ) будет оставаться актуальной еще в течение длительного времени. В последние годы основное внимание при разработке оптимальных подходов к лечению АГ сосредоточено на снижении артериального давления (АД) до целевого уровня (Ј140/90 мм рт. ст. для всех категорий больных и Ј130/85 мм рт. ст. при наличии сахарного диабета – СД) и уменьшении риска развития сердечно-сосудистых осложнений [1]. При обсуждении вопроса об органопротективном эффекте антигипертензивной терапии основное внимание уделяется поражению сердца в виде диастолической дисфункции и гипертрофии миокарда левого желудочка. Способность препаратов оказывать нефропротективное действие рассматривается гораздо реже в связи с меньшим вкладом хронической почечной недостаточности (ХПН) в структуру смертности больных АГ. Исключение составляют только больные АГ и СД из-за риска более быстрого прогрессирования диабетической нефропатии. К сожалению, развитие нефроангиосклероза у больных АГ, независимо от наличия или отсутствия других факторов риска и сопутствующих заболеваний, приводит к прогрессирующему снижению функции почек вплоть до терминальной ХПН. На протяжении последнего десятилетия частота связанной с АГ терминальной почечной недостаточности неуклонно возрастает, и этот рост не имеет тенденции к замедлению в будущем [2].
   Для оценки функционального состояния почек в клинической практике чаще всего применяется определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В настоящее время для выявления нефропатии (любого генеза) используется определение альбумина в моче. Нефропатия диагностируется при наличии минимальной микроальбуминурии (МАУ) от 20 до 300 мг/сут, исключенном почечном генезе АГ и, что более важно, при нормальной функции почек [3–5]. Экскреция альбумина более 300 мг/сут расценивается как протеинурия. Нефропротективный эффект в виде способности уменьшать выделение альбумина с мочой у больных инсулиннезависимым СД с АГ и начальной нефропатией доказан для ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). При этом практически не встречается работ, посвященных нефропротективному эффекту антигипертензивной терапии у больных АГ без СД. Исследование ИРИС (Ирумед и Ирузид: оценка антигипертензивной эффективности и органопротективных свойств в лечении больных АГ) посвящено оптимизации лечения больных АГ, включающей в себя комплексное воздействие на ключевые показатели суточного профиля АД и обеспечение органопротекции с применением современных антигипертензивных препаратов.
   Цель исследования: изучить антигипертензивную эффективность и влияние на функцию почек терапии ИАПФ лизиноприлом (ирумед, “Belupo”, Хорватия) и его фиксированной комбинацией с диуретиком гидрохлортиазидом (ирузид, “Belupo”, Хорватия) у больных АГ.   

Материал и методы
   
В исследование включен 61 пациент с АГ, из которых за время наблюдения выбыло 3 больных: 1 из-за развития побочного явления (сухой кашель) и 2 из-за недостаточного антигипертензивного эффекта терапии. Полностью завершили исследование 58 пациентов (27 мужчин и 31 женщина), 33–75 лет (55,0±1,5 года), со средней длительностью АГ 12,3±1,4 года. У 61% больных имела место АГ I и у 39% II степени тяжести согласно классификации ВНОК 2004 г. по уровню АД [1]. Исходно СКФ составила 98,7±4,5 (59,8–187,1) мл/мин, у 28% больных выявлена гиперфильтрация. МАУ отмечена у 72% больных, средний уровень МАУ составил 45,3±6,0 мг/сут (5–290 мг/сут). После 2 нед “отмывочного периода” среднее по группе систолическое АД (САД) клиническое (кл.) составило 151,2±1,2 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) кл. – 92,2±1,2 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) – 74,2±1,2 уд/мин. Критериями исключения были: вторичные формы АГ, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда в течение последних 6 мес, стенокардия II–III функционального класса (ФК), сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, функции печени и почек.

Рис. 1. Динамика АД на фоне терапии препаратами “Ирумед” и “Ирузид” (n=58).

Рис. 2. Динамика МАУ на фоне терапии препаратами “Ирумед” и “Ирузид” (n=58).

Рис. 3. Динамика СКФ в зависимости от ее исходного уровня на фоне терапии препаратами “Ирумед” и “Ирузид” (n=58).

 


   Дизайн исследования: исследование было многоцентровым, открытым, последовательным. Длительность наблюдения составила 16–18 нед. Перед включением в исследование у всех больных собирали полный анамнез, проводили физикальное исследование, измеряли АД методом Короткова, после чего пациентам, предварительно соответствующим критериям включения и не имеющим критериев исключения, отменяли предшествующую антигипертензивную терапию (только для пациентов, регулярно принимающих антигипертензивные препараты). Через 2 нед “чистого фона” все больные начинали лечение лизиноприлом в дозе 10 мг в сутки однократно утром. Через 2 нед у больных, не достигших целевого уровня АД (Ј140/90 мм рт. ст, а при наличии СДЈ130/85 мм рт. ст.), дозу лизиноприла удваивали (20 мг/сут). Если монотерапия лизиноприлом в дозе 10–20 мг в сутки не позволяла достичь целевого уровня АД, то к лечению добавлялся диуретик гидрохлортиазид в виде фиксированной комбинации лизиноприла и гидрохлортиазида (ирузид) в дозе 20/12,5 мг соответственно. Пациентам, переведенным на прием ирузида по 1 таблетке в сутки, назначали дополнительный визит через 2 нед, на котором проводили оценку эффективности комбинированной антигипертензивной терапии по АД кл. При недостижении целевого уровня АД на фоне терапии ирузидом его дозу увеличивали до 2 таблеток в сутки (40/25 мг лизиноприла/гидрохлортиазида соответственно). Таким образом, через 8 нед от начала лечения заканчивалась фаза титрования доз и больные получали как монотерапию лизиноприлом в дозе 10 или 20 мг/сут, так и комбинированную терапию ирузидом в дозе 20/12,5 или 40/25 мг/сут. При отсутствии антигипертензивного эффекта (снижение САД и/или ДАД менее чем на 10% от исходного) на фоне терапии ирузидом по 2 таблетки в сутки (фиксированная комбинация лизиноприла и гидрохлортиазида в дозе 40/25 мг) пациента выводили из исследования и ему давали рекомендации по дальнейшему лечению. При достижении целевого уровня АД больные продолжали то лечение, на фоне которого оно было достигнуто, до полного завершения исследования. В случае выявления ускользания антигипертензивного эффекта терапии пациента переводили на следующую ступень.
   На всех визитах контролировали АД кл., ЧСС, регистрировали жалобы пациентов, отмечали побочные эффекты и нежелательные явления, если таковые имелись. Биохимический анализ крови (К, Na, креатинин, глюкоза, АСТ, АЛТ), пробу Реберга для расчета СКФ, определение уровня МАУ в суточной моче проводили исходно и через 16 нед лечения. Контрольное исследование анализа крови (К, Na, креатинин) и пробу Реберга проводили через 8 нед лечения.
   АД клиническое определяли как среднее 3 измерений АД ручным сфигмоманометром в положении сидя после 10–15 мин отдыха, а также стоя через 1 мин до приема препарата в день визита. За критерий эффективности антигипертензивной терапии по АД кл. принимали снижение ДАД кл. на 10% или на 10 мм рт. ст. и САД кл. на 15 мм рт. ст. от исходного уровня. Целевым уровнем АД кл. на фоне терапии считали достижение АДЈ140/90 мм рт. ст. [6, 7].
   Состояние функции почек как органа-мишени при АГ и ее динамику оценивали при помощи пробы Реберга с расчетом СКФ и определения МАУ в суточной моче. СКФ рассчитывали методом Реберга–Тареева [(С креат. мочи)/С креат. крови] * минутный диурез). Нормальными значениями СКФ считали 80–120 мл/мин. СКФ>120 мл/мин расценивалась как гиперфильтрация. Для определения МАУ использовали спектрофотометрию на биохимическом анализаторе Express plus (“Bayer”). Минимальная определяемая концентрация альбумина при использовании данного метода была 0,9 мг/л. Суточную экскрецию альбумина рассчитывали по формуле МАУ24=Са ґ Vпорц, где Са – концентрация альбумина в суточной моче (мг/л), Vпорц – объем мочи за 24 ч. Критерием МАУ считали величину экскреции альбумина с мочой 20–300 мг/сут [4].
   Статистический анализ проводили с использованием пакета компьютерных программ, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. Для оценки достоверности межгрупповых различий применяли непарный непараметрический метод анализа по Манна–Уитни. Оценка динамики на фоне лечения проводилась с применением парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Линейный корреляционный анализ проводили с использованием критерия Спирмана. Различия считались достоверными при p<0,05. Результаты представлены в виде М±m.   

Результаты и обсуждение
   
На фоне монотерапии препаратом “Ирумед” в дозе 10 мг/сут в целом по группе через 2 нед терапии отмечено достоверное снижение САД и ДАД по сравнению с их исходным уровнем (рис. 1): САД кл. снизилось со 151,2±1,2 до 142,7±1,2 мм рт. ст. (D=-8,5±1,2; p<0,001) и ДАД кл. снизилось с 92,2±1,2 до 88,3±1,1 мм рт. ст. (D=-3,9±0,9; p<0,001). Целевого уровня АД достигли 18% больных, остальным пациентам дозу препарата “Ирумед” увеличили до 20 мг/сут на 2 нед. От 2-й к 4-й неделе монотерапии лизиноприлом в дозе 10–20 мг/сут АД кл. снизилось со 142,7±1,2/88,3±1,1 до 137,2±1,2/85,8±1,2 мм рт. ст. (D=-5,5±1,0/-2,5±0,8 мм рт. ст.; p<0,001). Нормализация АД кл. достигнута у 37% больных, в том числе у 55% по САД кл. и у 50% по ДАД кл. Пациенты, достигшие целевого уровня АД, приходили на следующий визит через 4 нед (8 нед от начала лечения).
   Пациенты, не достигшие целевого уровня АД на фоне монотерапии, исходно имели более высокий уровень ДАД (95,3±1,0 против 87,1±2,2 мм рт. ст.; p=0,01), креатинина (101,5±3,3 против 82,8±2,6 мкмоль/л; p<0,001), МАУ (53,1±9,2 против 32,7±4,1 мг/сут; p<0,05) и меньшую СКФ (87,4±4,2 против 117,1±8,5 мл/мин; p=0,002). Также у них наблюдали достоверно меньшее снижение АД кл.
   (D=-10,0±1,3/-5,2±1,2 против D=-20,6±2,2/-8,3±2,0; p<0,001/0,05).
   Пациентам, не достигшим целевого уровня АД кл. на фоне монотерапии препаратом “Ирумед” (n=38), к лечению добавляли 12,5 мг гидрохлортиазида путем перевода больных на лечение фиксированной комбинацией лизиноприла с гидрохлортиазидом (ирузид). Этим больным назначали дополнительный визит через 2 нед. От 4-й к  6-й неделе лечения у больных на фоне терапии фиксированной комбинацией (ирузид в дозе 20/12,5 мг/сут) произошло дополнительное снижение АД кл. со 142,6±1,0/90,1±1,2 до 135,6±1,5/85,6±1,1 мм рт. ст., DАД кл.=-7,0±1,3/-4,5±0,9 мм рт. ст. (p<0,001). Целевого уровня АД достигли 74% пациентов этой группы, а остальным (n=10) дозу ирузида удвоили.
   За 8 нед лечения АД кл. в целом по группе снизилось со 151,2±1,2/92,2±1,2 до 127,3±0,9/79,1±0,8 мм рт. ст. (D=-23,9±1,4/-13,1±1,1 мм рт. ст.; p<0,001). Нормализация АД кл. к 8-й неделе терапии была достигнута у 95% больных. На этом визите из исследования выбыли 2 пациента в связи с недостаточным антигипертензивным эффектом, оставшиеся больные (n=58) продолжили подобранное лечение.
   От 8-й к 16-й неделе моно- и комбинированной терапии наблюдали стабилизацию антигипертензивного эффекта. Достоверной динамики АД кл. не было (D=0,1±0,8/0,1±0,5 мм рт. ст.; p – недостоверно). В целом 16-недельная терапия привела к достоверному снижению АД кл. со 151,2±1,2/92,2±1,2 до 127,4±1,0/79,2±0,9 мм рт. ст. (D=-23,8±1,5/-13,0±1,1 мм рт. ст.; p<0,001). Достоверной динамики ЧСС не отмечено. Целевого уровня АД кл. достигли 57 пациентов из 58 полностью завершивших исследование. Снижение АД за 16 нед лечения у пациентов, достигших целевого уровня АД на фоне моно- и комбинированной терапии, было сопоставимым.
   Поскольку больных с почечной недостаточностью не включали в исследование, уровень креатинина крови у всех больных был в пределах нормальных значений 89,9±2,4 (63,7–140 мкмоль/л). СКФ колебалась от 69,8 до 187,1 (98,7±4,5) мл/мин. У 28% больных выявлена гиперфильтрация. В литературе мы не встретили работ, в которых анализировалась бы частота встречаемости гиперфильтрации у больных АГ, однако имеются указания на преобладание гиперфильтрации на ранних стадиях АГ [8]. При корреляционном анализе было подтверждено наличие возрастзависимого снижения СКФ (R=-0,38; p=0,02), показанного в фундаментальных исследованиях [8, 9]. Зависимости СКФ от уровня АД кл. выявлено не было, однако имелась отрицательная корреляция с уровнем креатинина в плазме крови (R=-0,46; p<0,05), что свидетельствует о компенсаторном характере гиперфильтрации, направленном на уменьшение объема циркулирующей крови и увеличение экскреции натрия. Гиперфильтрация является основным неимунным механизмом прогрессирования гипертонической нефропатии, ведущей со временем к снижению СКФ и повышению уровня азотистых шлаков крови [10], что подтверждается наличием отрицательной корреляционной зависимости уровня креатинина в крови от СКФ.
   МАУ выявлена у 72% больных. Суточная экскреция альбумина составила 45,3±6 (5–90) мг/сут. Выраженность МАУ нарастала с увеличением тяжести АГ (R=0,57; p=0,003) от 37,1±4,4 мг/сут при I степени до 58,8±13,9 мг/сут при II степени тяжести АГ (p=0,003). В нашем исследовании не было обнаружено корреляционной зависимости между МАУ и клиренсом креатинина, что соответствует данным, полученным L. Lozance и соавт. (1996 г.) [11], но противоречит данным G.Cerasola и соавт. (1996 г.), выявивших корреляцию МАУ и СКФ в группе больных с наиболее высоким уровнем МАУ [12].
   Терапия препаратами “Ирумед” и “Ирузид” привела к снижению уровня МАУ (рис. 2) более чем в 2 раза (DМАУ=-28,6±3,9 мг/сут; p<0,001), а также к увеличению СКФ с 80,8±2,6 до 97,7±3 мл/мин (DСКФ=20,7±3,4 мл/мин; p<0,001) у больных с исходно нормальной и сниженной СКФ и уменьшению СКФ со 145,7±5,1 до 120,2±7,3 (DСКФ=-26,9±7,3 мл/мин; p=0,005) при исходной гиперфильтрации (рис. 3). Разнонаправленное влияние терапии на СКФ у больных с исходно нормальной и повышенной СКФ является положительным моментом, поскольку гиперфильтрация в настоящее время рассматривается как основной неиммунный механизм развития нефросклероза, что ведет к прогрессированию АГ [11] и развитию почечной недостаточности. Отсутствие снижения СКФ на фоне антигипертензивной терапии у больных без гиперфильтрации свидетельствует об отчетливом нефропротективном эффекте терапии. Реабсорбция на фоне терапии значимо не изменялась. Снижение уровня МАУ за 16 нед терапии произошло у всех больных (100%), с нормализацией у 88% больных с исходно повышенной МАУ. Считается, что наиболее эффективно способна уменьшать МАУ терапия ИАПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II при сохранении или повышении исходного уровня СКФ [13–15].
   В группе больных, оказавшихся “нечувствительными” к монотерапии лизиноприлом и имевших исходно достоверно более высокий уровень креатинина в крови и более низкую СКФ, терапия фиксированной комбинацией лизиноприла и гидрохлортиазида оказывала благоприятное воздействие на функцию почек в виде статистически значимого снижения уровня МАУ с 53,1±9,2 до 20,4±5,4 мг/сут (DМАУ=-32,7±5,8 мг/сут; p<0,001) и увеличения СКФ с 87,4±4,2 до 113,3±3,5 мл/мин (DСКФ=25,9±3,1 мл/мин; p<0,001). Данных о влиянии комбинированной терапии лизиноприла и гидрохлортиазида на функцию почек в доступной нам отечественной и зарубежной литературе мы не обнаружили.
   Биохимические показатели крови (калий, натрий, глюкоза, АЛТ, АСТ) на фоне терапии обоими препаратами достоверно не изменялись. Переносимость терапии препаратами “Ирумед” и “Ирузид” была хорошей, различий по переносимости выявлено не было. Нежелательные явления в виде сухого кашля были у 1 больного, имели легкую степень выраженности и прошли самостоятельно после отмены препарата.   

Заключение
   
1. Монотерапия лизиноприлом в дозе 10–20 мг/сут позволяет достичь и сохранить целевой уровень АД у 37% больных. При недостаточном снижении АД на фоне монотерапии лизиноприлом антигипертензивный эффект последнего может быть потенцирован добавлением малых доз (12,5–25 мг) гидрохлортиазида путем перевода больного на лечение фиксированной комбинацией (ирузид), что увеличивает число больных, достигших целевого уровня АД до 95%.
   2. Больные, оказавшиеся “нечувствительными” к монотерапии лизиноприлом, характеризовались более высоким уровнем ДАД и более выраженными функциональными изменениями почек (больший уровень креатинина крови и МАУ; меньшая СКФ).
   3. Монотерапия лизиноприлом и его фиксированной комбинацией с гидрохлортиазидом (ирузид) оказывает нефропротективное действие, заключающееся в значимом уменьшении выраженности МАУ и корригирующем воздействии на СКФ.
   4. Лечение препаратами “Ирумед” и “Ирузид” характеризуется хорошей переносимостью.   

Литература
1. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Секция артериальной гипертонии ВНОК. Москва 2004 г. Кардиоваскул. тер. и профилак. (Приложение).
2. Epstein M, Parving HH, Ruilop LM. Surrogat endpoints and renal pritection: focus on microalbuminuria. Blood Pressure 1997; 6: 52–7.
3. Титов В.Н., Тарасов А.В. Микроальбуминурия: патофизиология, диагностическое значение и методы исследования. Тер. арх. 1988; 134–40.
4. Mogensen CE, Keane WF, Bennett IH et al. Prevention of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria. Lancet 1995; 346: 1080–4.
5. Schlessinger SD, Tankersey MR, Crtis JJ. Clinical documentation or end-stage renal disease due to hypertension. Am J Kidney Dis 1994; 23: 655–60.
6. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике. Консилиум (приложение "Артериал. гипертензия"). 2001; 3–14.
7. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы). Под ред. Г.Г.Арабидзе и О.Ю.Атькова. М., 1997.
8. Brenner B. Hemodynamically mediated glomerular injury and the progressive nature of kidney disease. Kidney Int 1983; 23: 647–55.
9. Тиц Н.У. Клиническая оценка лабораторных тестов: пер. с англ. М.: Медицина, 1986.
10. Sommers SC, Melamed J. Renal pathology of essential hypertension. Am J Hypertens 1990 Jul; 3 (7): 583–7.
11. Lozance L, Zafirovska K, Bogdanovska S. Renal dysfunction and early differences in 24-hour ABPM in subjects predisposed for essential hypertension. Srp Arh Celok Lek 1996; 124: 197–9.
12. Cerasola G, Cottone S, Mule G et al. Microalbuminuria, renal dysfunction and cardiovascular complication in essential hypertension. J Hypertens 1996; 14: 915–20.
13. Redon J, Miralles A, Pascual JM et al. Hyperinsulinemia as a determinant of microalbuminuria in essential hypertension. J Hypertens 1997; 15: 79–86.
14. Toto R, Shultz P, Raij L. Eficacy and tolerability of losartan in hypertensive patients with renal impairment. Hypertension 1998; 31: 684–91.
15. Nielsen S, Dollerup J, Nielsen B et al. Losartan reduces albuminuria in patients with essential hypertension. An enalapril controlled 3 mounths study. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 19–22.



В начало
/media/system/05_01/3.shtml :: Thursday, 26-May-2005 21:15:09 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster