Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 2/2005 НЕВРОЛОГИЯ

Кальциевые блокаторы в профилактике инсульта


О.М.Драпкина

Клиника пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова

Артериальная гипертензия (АГ) продолжает оставаться неразрешенной проблемой современной медицины. Несмотря на то что целевые уровни артериального давления (АД) определены и в руках практических врачей имеется множество современных, эффективных антигипертензивных препаратов, это заболевание продолжает уносить человеческие жизни, исподволь приводя к инсульту, инфаркту, слепоте, сердечной и почечной недостаточности. Пожалуй, одним из самых трагических исходов АГ выступает инсульт.
   Данный клинический синдром с быстрым началом характеризуется локальным дефицитом мозгового кровообращения, продолжается более 24 ч или приводит к смерти в более ранний срок. Ишемические инсульты встречаются гораздо чаще геморрагических и составляют 80% от общего количества случаев. В основе их развития лежит нарушение церебрального кровотока, как правило, атеросклеротического генеза.
   Геморрагические инсульты встречаются не так часто и являются результатом разрыва сосудов головного мозга, приводящего к кровотечению или кровоизлиянию.
   И наконец, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, или транзиторная ишемическая атака (ТИА), происходит в тех ситуациях, когда поступление крови в головной мозг прекращается на небольшой период времени (от нескольких минут до 24 ч). Возникающие изменения со стороны центральной нервной системы при ТИА, к счастью, обратимы при стандартной терапии, однако риск последующего инсульта в течение ближайших 48 ч очень высок. На долю инсульта приходится 25% всех смертей, причем летальный исход зачастую наступает очень быстро. Те пациенты, которым посчастливилось выжить (75% инсультов не приводят к летальному исходу), становятся инвалидами, нуждающимися в постоянном уходе, утратившими способность к самообслуживанию. Помочь этим пациентам крайне сложно, следовательно остается лишь попытаться предотвратить инсульт в каждой конкретной клинической ситуации. В первую очередь уберечь больного от инсульта поможет модификация образа жизни пациента, правильное воздействие на факторы риска заболевания и, безусловно, грамотно подобранная антигипертензивная терапия.
   Воздействие на факторы риска. Все факторы риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний принято разделять на модифицируемые и немодифицируемые. Понятно, что влиять на немодифицируемые факторы риска, такие как пол, возраст, наследственность, невозможно. В то же время, воздействуя на массу тела, липидный спектр, уровень АД, курение, физическую активность, можно добиться впечатляющих успехов.
   Ожирение, по меткому высказыванию Bray, есть "…бомба замедленного действия". Еще 2500 лет назад Гиппократ заметил, что "… внезапная смерть более характерна для толстых, чем для худых." Риск развития инсульта у тучного человека повышается в 7 раз, ишемической болезни сердца (ИБС) в 2 раза. Ожирение часто сочетается с такими заболеваниями, как дислипидемия, АГ, нарушение толерантности к глюкозе, образуя загадочный метаболический синдром Х, или "смертельный квартет", по определению J.Kaplan (1969 г.).
   Каждые лишние 4,5 кг способствуют повышению АД на 4,4 мм рт. ст., а увеличение массы тела на каждые 10% увеличивает уровень общего холестерина в плазме крови на 0,3 ммоль/л. Сердце тучного пациента, испытывая чрезмерные нагрузки, пытается компенсировать повышенные метаболические запросы организма увеличением ударного объема и сердечного выброса. Развивается тахикардия и соответственно укорачивается диастола, т.е. уменьшается время на расслабление, отдых миокарда. По закону Франка Старлинга, неэффективная диастола повинна в неэффективной систоле. Постепенно сократительная способность миокарда падает и пациент демонстрирует признаки сердечной недостаточности.
   Распространенность курения среди мужчин в России составляет 63%, среди женщин – 9,7%. Наибольшая распространенность наблюдается в возрасте от 20 до 40 лет. Риск смертности от разных причин в зависимости от статуса курения у мужчин и женщин составляет для общей смертности 36,4 и 7,85%, для сердечно-сосудистых заболеваний – 35 и 10% соответственно [1, 2].
   Эпидемиологические исследования, проведенные в США, показали, что у 27% мужчин с гиперхолестеринемией (более 250 мг%) ИБС развивается в течение ближайших 10 лет [2]. Считается, что снижение холестерина в сыворотке крови на 1% снижает риск развития выраженной коронарной недостаточности на 2%. Вот почему так важно информировать пациента о необходимости соблюдения гиполипидемической диеты и возможной медикаментозной терапии.
   АГ в промышленно развитых странах диагностируется у 15–30% взрослого населения. В США получают лечение лишь 27% больных, во Франции – 24%, в Канаде – 22%, в Великобритании – 6%, в Китае – 3% [3]. Распространенность АГ составляет в России среди мужчин 39,2%, среди женщин 41,1% [1]. Неблагоприятными факторами являются низкая информированность населения об осложнениях АГ, малое число больных, знающих о наличии у них повышенных цифр АД и получающих по этому поводу регулярную антигипертензивную терапию, и очень низкая эффективность лечения.
   Доказано, что увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности при АГ ассоциируется с наличием гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ). Наличие ГЛЖ у пациентов с АГ, выявляемой при электрокардиографическом и эхокардиографическом исследованиях является неблагоприятным прогностическим признаком и мощным предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности независимо от уровня АД и наличия других факторов риска. Наличие данной зависимости связывают с такими патофизиологическими изменениями, как ухудшение функции расслабления, снижение резерва коронарного кровотока, предрасположенность к возникновению желудочковых аритмий и нарушение активности кардиальной автономной нервной системы.
   Немедикаментозное воздействие на факторы риска мозгового инсульта чаще всего приходится сочетать с терапевтическими мероприятиями. Основными целями терапии для профилактики инсульта служат: 1) борьба с АГ; 2) коррекция липидных нарушений; 3) профилактика эмболических осложнений. Только при адекватном снижении АД возможна эффективная защита пациента от мозговой катастрофы. Снижение АД в среднем на 5 мм рт. ст. позволяет уменьшить риск развития инсульта на 32%, на 7,5 мм рт. ст. – на 46% и, наконец, ликвидация 10 мм. рт. ст. приводит к снижению риска инсульта на 56%.
   К основным классам антигипертензивных препаратов относят ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, b-блокаторы, диуретики. Выбор препарата определяется врачом в каждой конкретной клинической ситуации с учетом уровня АД, возраста пациента, сопутствующей патологии [4].
   В настоящее время для стабилизации уровня АД с успехом применяются блокаторы медленных кальциевых каналов. Клиницисты не случайно часто отдают предпочтение этому классу препаратов. Привлекает их высокая эффективность, хорошая переносимость, метаболическая нейтральность, дополнительный антиангинальный эффект.
   Все блокаторы кальциевых каналов можно подразделить на производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, лацидипин), фенилалкинамины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем). По продолжительности действия выделяют короткодействующие (нифедипин, изоптин, дилтиазем) и пролонгированные препараты (амлодипин, фелодипин, исрадипин). Общими свойствами этой группы препаратов служат:
   • Снижение тонуса гладкой мускулатуры стенки сосудов, общего периферического сопротивления, устранение спазма и клинически выраженное снижение системного АД.
   • Дилатация системных сосудов и, следовательно, снижение сопротивления в большом круге кровообращения и уменьшение постнагрузки на сердце.
   • Увеличение коронарного кровотока в ишемизированных участках миокарда с помощью уменьшения коронароспазма и силы сокращения.
   • Влияние на трансмембранный вход кальция по медленным каналам в кардиомиоциты, что приводит к уменьшению кальцийзависимого расщепления АТФ и силы сокращения миокарда.
   • Снижение поступления кальция в клетки синоатриального (СА) и атриовентрикулярного (АВ) узлов и скорости АВ-проведения (для недигидропиридинов).
   • Снижение агрегации тромбоцитов и образования тромбоксана.
   • Ограничение перекисного окисления липидов, что приводит к предупреждению образования свободных радикалов [5].
   Такое многообразие функций блокаторов кальциевых каналов обусловлено воздействием их на поведение иона кальция, который по праву относится к основным вторичным мессенджерам организма (см. рисунок).
   При повышении концентрации кальция запускается множество ферментативных процессов. В процессе эволюции выработались различные механизмы, поддерживаюшие концентрацию кальция в клетке на более низком уровне, чем во внеклеточной среде. На плазматической мембране, а также на мембране эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и митохондрий имеются АТФ-зависимые кальциевые каналы, активно удаляющие свободный кальций из цитозоля во внеклеточную среду или полость этих органелл. В поддержании ионов кальция большую роль играет активность Na+, К+-АТФазы, Са2+, Мg2+-АТФазы [6, 7]. Любой приток кальция из внутриклеточных депо или внеклеточной среды быстро ликвидируется. В ЭПР имеются особые кальцийсвязывающие белки, которые связывают большое количество кальция с низким сродством. Поэтому в полости ЭПР свободный кальций находится в слабо связанном состоянии [6].
   Диастола или активное расслабление осуществляется, когда ионы кальция движутся против градиента концентрации. Для этого требуется расход энергии. Источником этой энергии служит электрохимический градиент ионов Na+. Следовательно, две связанные между собой системы Na+, K+-АТФаза и Na+, Ca2+-обменный механизм обеспечивают удаление кальция из кардиомиоцитов и их расслабление [8].
   При дефиците кислорода уменьшается количество макроэргов. Так, через 40 мин ишемии миокарда запасы макроэргов практически полностью исчерпаны.
   Кроме того, снижается активность Ca2+, Mg2+-АТФазы, кальций не удаляется из миоплазмы в цистерны ЭПР, нарушаются процессы диастолического расслабления желудочков. Кальциевая контрактура в конечном итоге приводит к гибели кардиомиоцита, которая может происходить по двум основным механизмам: некрозу и апоптозу.
   Производные дигидропиридина селективно блокируют кальциевые каналы в кровеносных сосудах, а следовательно, обеспечивают стойкий гипотензивный эффект; оказывают антиангинальное действие; не замедляют атриовентрикулярную проводимость; и в значительно меньшей степени, чем недигидропиридины, снижают сократительную способность миокарда [5]. Особого внимания заслуживает хорошо изученная с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, молекула амлодипина. Опираясь на результаты международных рандомизированных исследований и крупнейших метаанализов, ученые к настоящему времени смогли определить ключевую роль этого препарата в профилактике инсультов. Достаточно привести результаты таких крупнейших исследований, как Value, Camelot, Allhat, Prevent и т.д.
   В исследовании Value у пациентов, принимавших амлодипин, отмечена тенденция к менее частому развитию фатальных или нефатальных инсультов в сравнении с группой больных, находившихся на лечении валсартаном. Инсульт регистрировался у 322 пациентов в группе применения валсартана и у 281 пациента в группе амлодипина [HR=1,15 (95% доверительный интервал 0,98 – 1,36), p=0,08]. Кривые Каплана – Мейера разделились уже на раннем этапе в пользу амлодипина и шли практически параллельно в течение всего периода исследования. Вероятно, такое различие обусловлено более выраженным снижением систолического и диастолического АД на фоне применения амлодипина по сравнению с валсартаном.

Ионный состав кардиомиоцита.

 

Трансмембранный потенциал покоя в миоцитах составляет около –80 мВ. Ионный состав внеклеточной жидкости, окружающей клетки сердца, близок к составу плазмы крови.
Характерно высокое содержание ионов Na
+ (около 145 мМ) и хлора (около 120 мМ)
и низкое содержание ионов К
+ (около 4 мМ). Внутриклеточная концентрация ионов кальция составляет 10-7М.

   Так, к завершению исследования контроль систолического АД достигался у 58% пациентов из группы применения валсартана и 63% пациентов из группы применения амлодипина [9].
   Другое крупное исследование CAMELOT с оригинальным дизайном и интересными результатами задалось целью сопоставить эффекты амлодипина или эналаприла в сравнении с плацебо на развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных с нормальным АД. В качестве конечных точек анализировались: смерть из-за сердечно-сосудистого события (ССС), инфаркт миокарда без смертельного исхода, фатальный и нефатальный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения и впервые диагностированное заболевание периферических сосудов. В исследовании в течение 2 лет приняли участие 2000 пациентов. Исследование CAMELOT было специально спланировано с целью ответа на вопрос: снижают ли данные схемы антигипертензивной терапии частоту развития ССС у пациентов с ИБС и “нормальным” АД (согласно существующим стандартам).
   Анализ результатов проведенного исследования доказал, что минимальная частота ССС наблюдается при значительно более низком уровне систолического АД в сравнении с таковым в клинических рекомендациях.
   У пациентов с исходным средним уровнем АД 129/78 мм рт. ст. терапия амлодипином снизила АД на 5/3 мм рт. ст. и способствовала снижению частоты развития ССС на 31% (p=0,003). В течение 2 лет на каждые 16 пациентов, получавших амлодипин, удалось предотвратить один случай ССС, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
   Терапия амлодипином снизила частоту инсульта или транзиторного нарушения мозгового кровообращения на 50,4%. Особого внимания засуживает тот факт, что улучшение клинических исходов наблюдалось на фоне адекватной гиполипидемической терапии статинами (83%) и частой сопутствующей терапии аспирином (95%) [10].
   В исследовании PREVENT продемонстрировано влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза сонных артерий, по данным ультразвукового исследования. Оказалось, что амлодипин достоверно снижает прогрессирование атеросклероза (p<0,001) даже у больных с исходным атеросклеротическим поражением сонных артерий более 70% [11]. Возможно, антитерогенное действие антагонистов кальция связано с их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, со снижением депонирования эфиров холестерина в сосудистой стенке. В группе применения амлодипина риск основных сердечно-сосудистых осложнений был снижен на 31% по сравнению с плацебо [12].
   В лечении гипертензии у пожилых пациентов дигидропиридины вновь продемонстрировали свою эффективность. Речь идет о результатах исследования SYST-Eur. Была доказана отдаленная безопасность применения пролонгированных дигидропиридинов в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений и прежде всего инсульта. В ходе исследования было выявлено благоприятное влияние этой группы препаратов на развитие деменции: отмечалось снижение деменции на 50%.
   Характеризуя российский опыт применения кальциевых блокаторов в профилактике инсульта, можно сослаться на первое крупное национальное исследование РОСА, целью которого было сравнить эффективность, безопасность и влияние на частоту осложнений у больных АГ двух тактик лечения: применения алгоритма ступенчатого назначения 4 классов антигипертензивных препаратов в группе интенсивного лечения и произвольной антигипертензивной терапии в группе стандартного лечения. Антигипертензивная терапия начиналась с применения кальциевых блокаторов (кордипин XL) с поэтапным добавлением ингибиторов АПФ (энап), диуретиков (гидрохлортиазид в виде фиксированной комбинации энап Н) и b-блокаторов (метопролол).
   При анализе вторичных конечных точек в нашем исследовании выявлены достоверные преимущества ступенчатого алгоритма гипотензивной терапии с участием антагониста кальция перед произвольным назначением препаратов. Алгоритм, предложенный в исследовании РОСА, позволил достоверно уменьшить число тяжелых осложнений АГ. В группе активного лечения в 2 раза реже возникал острый инфаркт миокарда, в 5 раз реже – острое нарушение мозгового кровообращения, в 7 раз реже отмечался тяжелый гипертонический криз с необходимостью госпитализации.
   Таким образом, когда на поликлиническом приеме или в стационаре мы обдумываем схему антигипертензивной терапии тучному, курящему мужчине, страдающему АГ, имеющему нарушения липидного обмена, проявления синдрома коронарной недостаточности и высокий риск развития инсульта, препаратами выбора становятся блокаторы кальциевых каналов, таких как амлодипин (к примеру тенокс, КРКА). Однако следует помнить, что только комплексный подход, включающий модификацию образа жизни, влияние на ФР и грамотно подобранную, чаще комбинированную антигипертензивную терапию, обеспечит надежную защиту пациента от мозговой катастрофы.   

Литература
1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний в здоровье населения России. Сердце. 2003; 2 (2, 8): 58–61.
2. Аронов Д.М. Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний – интерполяция на Россию. Сердце. 2003; 3: 109–12.
3. Чазова И.Е. Лечение АГ как профилактика сердечно-сосудистых осложнений. Журнал Серд. недостаточность. 2002; 1: 14–6.
4. European Society of Hypertention – european Society of Cardiology guidelines for the managment of arterial hypertention. Guidelines Committee. J Hypertention 2003; 21: 1011–53.
5. Blood Pressure Lowerihg Treatment Colleboration. Effects of ACE inhibitors? Calcium antagonists? And other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000; 356: 1955–64.
6. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей. М., 2003.
7. Marin-Garcia J, Michael J et al. Abnormal cardiac and skeletal muscle mitochondrial function in pacing-induced cardiac failure. Cardiovasc research 2001; 52 (1): 103–10.
8. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические кардиомиопатии. СПб., 1997.
9. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan- or amlodipine-based regimens: VALUE, a randomised trial. Lancet 2004; 363.
10. Nissen SE et al. for CAMELOT investigators: JAMA 2004; 292: 2217–26.
11. Mancini BJ et al. Am J Cardiol 2002; 89: 1414–6.
12. Pitt B, Byington RP, Furberg CD et al. Circulation. 2000; 102: 1503–10.



В начало
/media/system/05_02/11.shtml :: Sunday, 13-Nov-2005 21:09:15 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster