Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 2/2005 НЕВРОЛОГИЯ

Артериальная гипертония и цереброваскулярные нарушения


В.И.Скворцова

Российский государственный медицинский университет, Москва

Головной мозг (ГМ) – один из главных органов-мишеней при артериальной гипертонии (АГ). Цереброваскулярные осложнения во многом определяют судьбу больных АГ, являясь причиной стойкой утраты трудоспособности и летального исхода.   

Эпидемиология цереброваскулярных нарушений и их связь с АГ
   
Проблема цереброваскулярной патологии (ЦВП) и наиболее грозного ее проявления – мозгового инсульта (МИ) имеет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость в России, как и во многих странах. Ежегодно в мире переносят МИ около 10 млн человек, а в России – более 450 тыс. Только в Москве в течение 1 мес госпитализируется более 2000 больных с МИ, что примерно вдвое больше, чем больных с инфарктом миокарда (ИМ). По данным Национального регистра инсульта [1], заболеваемость МИ в России в 2001–2003 гг. составляла 3,36 на 1000 человек в год, стандартизованная заболеваемость – 2,39 на 1000 в год (у мужчин 3,24 на 1000, у женщин 2,24 на 1000). При этом наблюдается “омоложение” МИ с увеличением его распространенности среди лиц трудоспособного возраста.
   Ежегодная смертность от МИ в России составляет 1,23 на 1000 населения и занимает одно из первых мест в мире. Ранняя 30-дневная летальность после МИ составляет 34,6%, а в течение года умирают около 50% больных.
   МИ является лидирующей причиной инвалидизации населения. По данным Национального регистра, 31% пациентов, перенесших МИ, требуют посторонней помощи для ухода за собой, а 20% не могут самостоятельно ходить. Лишь около 20% выживших больных могут вернуться к прежней работе. МИ накладывает особые обязательства на членов семьи больного и ложится тяжелым социально-экономическим бременем на общество.
   Безусловно, профилактика является краеугольным камнем в системе мер по уменьшению бремени МИ для общества и улучшения здоровья населения. Наибольшую значимость для профилактики МИ до настоящего времени имеет борьба с модифицируемыми факторами риска и противопоставление им факторов антириска. АГ является наиболее распространенным и значительным модифицируемым фактором риска развития ЦВП независимо от географического региона и этнической принадлежности населения [2, 3]. Результаты эпидемиологического мониторирования МИ методом Национального регистра, проводившегося в 2001–2004 гг. в 25 регионах Российской Федерации под эгидой Национальной ассоциации по борьбе с инсультом, показали, что АГ представлена у 92,5% больных, перенесших МИ. Достоверных различий в частоте выявления АГ при разных типах МИ выявлено не было: она составляет при ишемическом МИ 92,3%, при геморрагическом – 92,6%.
   У больных АГ вероятность развития МИ повышена в 3–4 раза [4–6]. Установлено, что риск развития МИ имеет линейную логарифмическую зависимость от уровней диастолического артериального давления (ДАД) и систолического (САД) [7, 8]. Уровень ДАД, превышающий 80 мм рт. ст., достоверно связан с развитием 57% случаев смерти от МИ и около 24% случаев смерти от ишемической болезни сердца (ИБС). Проведение антигипертензивной терапии в рамках популяционной стратегии (снижение ДАД во всей популяции на 2%) или целевой стратегии “высокого риска” (снижение ДАД на 7% у лиц с исходным его уровнем выше 95 мм рт. ст.) позволяет достоверно предотвратить 1 из 6 смертей от МИ и 1 из 20 смертей от ИБС [9].
   Связь между АД и опасностью развития цереброваскулярных нарушений может основываться не только на “уровневом эффекте” АД, но и на продолжительности течения АГ [10]. Большинство случаев инсульта были зарегистрированы у больных с пограничной или мягкой АГ. При этом польза от снижения АД отмечена как у лиц с повышенным, так и с нормальным АД. Результаты исследований показывают, что медиаторы АГ, такие как ангиотензин II (АТ II), могут влиять на риск заболевания МИ независимо от уровня повышения АД.
   По данным Национального регистра инсульта, к 2005 г. частота выявления АГ у больных с МИ снизилась на 8–9% (p<0,001) по сравнению с данными 2001 г., что, по-видимому, связано с эффективным внедрением в нашей стране Федеральной программы по борьбе с АГ. Снижение доли АГ среди наиболее значимых сосудистых факторов риска нашло отражение в проявившихся за 4 года тенденциях к уменьшению заболеваемости МИ и смертности от него на 23–27%.
   Таким образом, АГ является важным регулируемым фактором риска развития ЦВП, оказывая значительное негативное действие как на мозговое кровообращение, так и на молекулярные и клеточные процессы в ткани ГМ.
   К основным формам острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), связанных с АГ, относятся инсульты: ишемический (инфаркт мозга), геморрагический (субарахноидальное кровоизлияние, внутримозговое кровоизлияние) и неуточненный как кровоизлияние или инфаркт, cиндромы инсульта разной локализации, преходящее нарушение мозгового кровообращения (транзиторная ишемическая атака), острая гипертоническая энцефалопатия. Наряду с этим АГ приводит к развитию хронической церебральной ишемии, проявляющейся симптомами хронической гипертензивной энцефалопатии и деменции.
   Можно выделить несколько основных механизмов влияния АГ на риск возникновения ЦВП: формирование гипертонической микроангиопатии, усугубление атеротромботического поражения артерий крупного калибра, дестабилизация атеросклеротических бляшек и возникновение эмболов, истончение сосудистой стенки (формирование аневризм). Перечисленные нарушения часто развиваются параллельно.   

Механизмы развития ЦВП на фоне АГ
АГ и процессы гипертрофии и ремоделирования церебральных сосудов
   
В артериальных сосудах головного мозга АГ индуцирует процессы гипертрофии и ремоделирования, характеризующиеся уменьшением внутреннего диаметра сосудов [11]. Возникает комплекс деструктивных, адаптивных и репаративных реакций, вовлекающих сосуды любого диаметра – как крупные экстра- и интракраниальные артерии, так и более мелкие артерии (до 500 мкм в диаметре) и сосуды микроциркуляторного русла – МЦР [12].
   Ремоделирование сердечно-сосудистой системы является неизменным атрибутом гипертонической болезни (ГБ), являясь, с одной стороны, осложнением АГ, а с другой – важным механизмом, ответственным за изменение сосудистого резерва и ауторегуляции церебрального кровотока, развитие атеросклероза [13]. Влияя на отдельные звенья ремоделирования, можно предотвратить многие осложнения атеросклероза и снизить риск развития ЦВП.
   По данным электронной и световой микроскопии, морфологическими признаками ремоделирования церебральных сосудов являются уменьшение их просвета, достоверное увеличение мышечного слоя, достоверное уменьшение ядер эндотелиальных клеток и наличие адвентициальноподобных клеток в медиальном слое сосудистой стенки.
   В настоящее время расшифрован ряд механизмов развития процессов ремоделирования – адренергическая стимуляция гипертрофии и пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов под влиянием тромбоцитарного ростового фактора, изменение активности матриксных металлопротеиназ, влияние урокиназного активатора плазминогена [14–16]. Доказана роль механизмов апоптоза в развитии ремоделирования сосудов. Механизмы активации этого процесса продолжают изучаться [17]. Во многих публикациях отражена регуляция процессов ангиогенеза, опосредованных сосудистым эндотелиальным фактором роста (СЭФР), но не изучено его влияние на металлопротеиназы. Лишь в отдельных работах упоминается возможность опосредованной СЭФР активации матриксных металлопротеиназ, что может косвенно влиять на процесс ремоделирования сосудов [18–20].
   Количественная и качественная модификация белков соединительной ткани может приводить при АГ к фенотипической трансформации ГМК в сосудистой стенке через систему рецепторов адгезии. В этом случае формируется секреторный или пролиферативный фенотип ГМК. Подобные изменения лежат в основе процессов пролиферации и программированной гибели ГМК стенки сосудов [21, 22].
   АГ изменяет способность эндотелиальных клеток высвобождать вазоактивные факторы и повышает сократительный тонус cистемных и церебральных артерий [23]. АГ также изменяет сосудисто-мозговую ауторегуляцию, которая является особенностью артериол ГМ, позволяющей поддерживать мозговой кровоток (МКТ) в относительном постоянстве, несмотря на колебания перфузионного давления в некоторых пределах (обычно от 70 до 150 мм рт. ст.) [24]. Хроническая АГ смещает эти пределы в сторону более высокого давления, делая ГМ более уязвимым к понижению перфузионного давления [24]. Эти структурные и функциональные изменения ведут к повышению чувствительности ГМ к повреждениям ишемического характера. Например, в результате смещения пределов ауторегуляции и повышения эластичности сосудов падение перфузионного давления относительно диастолического в закупоренной артерии скорее всего приведет к значимому ухудшению МКТ.
   К первичным деструктивным изменениям в церебральных сосудах при АГ относят плазматическое пропитывание сосудистой стенки [12]. При этом может наблюдаться набухание и гомогенизация одного субэндотелиального слоя, его утолщение. В более тяжелых случаях плазморрагии сопровождаются проникновением в стенку сосудов липидов и эритроцитов, фибриноидным некрозом стенки, что может приводить к образованию милиарных и расслаивающих аневризм. В подобные изменения иногда вовлекаются все оболочки сосуда [12].
   Результатом массивных плазморрагий, приводящих к набуханию стенки с резким сужением или облитерацией просвета сосуда, является гипертонический стеноз. В бассейне стенозированного или облитерированного сосуда резко снижается кровоток, что приводит к развитию очаговой ишемии мозга и формированию малых глубинных (лакунарных) инфарктов или зон неполного некроза ткани мозга [12].
   В качестве возможных пусковых реакций, обусловливающих изменение сосудистой проницаемости, можно отметить нарушение регуляции метаболизма внутриклеточного кальция. Показано уменьшение активности Са2+-АТФазы на внешней мембране эндотелия и ГМК артериол, сочетающееся с повышением проницаемости артериол [25–28]. Важное значение имеют зависимые от эндотелия сосудосуживающие реакции, вовлечение гормонального звена с активацией адренергической системы и ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [12].
   Дегенерация стенки артериол с отложением гиалина под базальной мембраной и в межклеточном веществе средней оболочки является проявлением необратимых системных изменений при АГ и может считаться признаком гиалинового артериолосклероза [29].
   Другими видами острых деструктивных процессов при АГ являются изолированный некроз и дистрофические изменения миоцитов и их групп в средней оболочке артерий, что может привести к гибели этой оболочки. При этом характерно развитие изменений в средней оболочке артерий при отсутствии признаков плазматического пропитывания оболочки и сохранности внутренней эластической мембраны.
   Повреждение нервного аппарата клетки происходит ранее и в большей степени, чем других структур сосудистой стенки. В результате денервации сосуда развиваются соответствующие функциональные нарушения, в частности повышение чувствительности к катехоламинам [12]. Разрыв стенки денервированных сосудов может стать источником кровоизлияния в мозг.
   Таким образом, структурные и функциональные изменения стенки церебральных сосудов, возникающие в ответ на стойкое повышение АД, способствуют, с одной стороны, адаптации сосудистого русла к возникшим новым условиям кровотока, а с другой – поддерживают формирование патологических устойчивых связей, способствуя дополнительному повреждению ткани ГМ.   

АГ и процесс атерогенеза в магистральных артериях головы
   
Пролиферативные изменения изменяют эластичность и растяжимость сосудов, усугубляют проявления атеросклероза [30]. Нарушения стенки магистральных сосудов головы при АГ включают развитие дисфункции эндотелия (ДЭ), утолщение комплекса интима-медиа прежде всего сонных артерий (СА) и как следствие прогрессирование атеросклероза и формирование атеротромбоза.
   В настоящее время индекс интима-медиа (ТИМ) признан показателем развития атеросклеротического процесса, измеряемым и мониторируемым при регистрации ЭхоКГ или дуплексном сканировании сосудов. Чем больше толщина сосудистой стенки, тем выше вероятность развития ишемического ОНМК [31–33]. Дуплексное сканирование СА, проведенное в ходе исследования ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis), выявило нормальный индекс интима-медиа лишь у 1% обследованных, у 17% было выявлено утолщение комплекса интима-медиа, а у 82% – наличие атеросклеротических бляшек.
   Изменение структуры сосудистой стенки по гипертрофическому типу, как правило, приводит к развитию атеросклероза с последующим исходом в ИБС и/или ишемической болезни ГМ (атеротромботический тип). Наиболее грозным осложнением ишемической болезни ГМ является ишемический МИ, развивающийся чаще всего по атеротромботическому типу в виде полной тромботической окклюзии артерии крупного калибра или артерио-артериальной эмболии. Выявлена связь между типом ишемического МИ, его локализацией, размером очага ишемического повреждения и индексом интима-медиа [34–36].
   Истончение стенки сосуда в результате изменения структуры базальной мембраны и коллагенового матрикса ведет к появлению микроаневризм и может являться причиной развития геморрагического МИ [37]. В настоящее время данные о корреляционной связи между ТИМ и риском развития геморрагического МИ недостаточны; требуется проведение дополнительных исследований [38].
   В основе дестабилизации атеросклеротического процесса и клинического течения ишемической болезни ГМ лежат изъязвление и разрыв атеросклеротической бляшки. Атеросклеротические бляшки, склонные к разрыву, характеризуются особенностями макроструктуры, клеточного строения и молекулярных процессов. Они содержат большое липидное ядро с преобладанием эфиров холестерина (ХС), тонкое фиброзное покрытие (менее 65 мкм), в них снижено содержание коллагена. Гистологически такие бляшки характеризуются признаками хронического воспаления, скоплением и активацией макрофагов, повышением содержания Т-лимфоцитов, снижением содержания ГМК, скоплением и активацией тучных клеток. К молекулярным особенностям бляшек, подлежащих разрыву, относятся высокая секреция матриксных металлопротеиназ, увеличение содержания цитокинов (g-интерферон, a-ФНО, ИЛ-1b), СЭФР.

АТ II – основной причинный фактор развития цереброваскулярных осложнений АГ
   
АТ II является ключевым медиатором в механизмах развития АГ [38]. АТ II оказывает свое действие посредством специфических связанных с G-белками рецепторов, два из которых, AT1 и AT2, подробно описаны [40]. Рецепторы 1-го типа – AT1 опосредуют процессы сужения сосудов, сосудистой пролиферации и воспаления, тогда как рецепторы 2-го типа – AT2 опосредуют процессы расширения сосудов, индукции апоптоза и подавления пролиферации [40]. Предполагается, что рецепторы AT1 опосредуют вредоносные эффекты АТ II, в то время как рецепторы AT2 потенциально защитные [40]. АТ II при АГ двояко влияет на церебральные сосуды: структурно – стимулирует и сосудисто-мозговую гипертрофию, и ремоделирование сосудов [24], функционально – изменяет ауторегуляцию, подавляет зависимое от эндотелия расслабление и разрушает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [30, 41]. Наряду с этим АТ II значительно ослабляет компенсаторный феномен “функциональной гиперемии”, проявляющийся повышением МКТ, вызванным нейрональной активностью. Этот феномен является важнейшим адаптивным механизмом, посредством которого ГМ удовлетворяет повышенную энергетическую потребность путем повышения интенсивности доставки энергетических субстратов и удаления продуктов метаболизма. Приводя к ослаблению феномена функциональной гиперемии, АТ II делает ГМ более уязвимым к уменьшению кровоснабжения и более чувствительным к повреждающему воздействию церебральной ишемии.
   Способность антигипертензивных препаратов (АГП) усиливать вазодилатирующие свойства сосудов связывают с их влиянием на функцию эндотелия, который является источником мощных сосудорасширяющих веществ, таких как NO, простациклин. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) способны стимулировать синтез NO и простациклина эндотелием. Это действие опосредовано брадикинином. Повышение уровня брадикинина в плазме крови и тканях и опосредованное им образование эндотелиальных релаксирующих факторов является универсальным свойством ИАПФ.
   Механизмы цереброваскулярного действия АТ II реализуются через активацию рецепторов AT1 и, в результате этого, индукции сложного сигнального каскада [42]. В реализации эффектов АТ II принимают участие реактивные формы кислорода (РФК), которые синтезируются при помощи фермента никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидазы (НАДФ-оксидазы) [43]. РФК ответственны за пролиферативные и провоспалительные эффекты АТ II в системном кровообращении [43]. Вместе с тем предварительные исследования показывают, что РФК, вероятно, синтезированные при помощи НАДФ-оксидазы, участвуют также в реализации цереброваскулярных эффектов АТ II. Ослабление функциональной гиперемии, вызываемое АТ II, связано с образованием свободных радикалов и устраняется при использовании ловушек свободных радикалов [44]. Таким образом, образуемые с помощью НАДФ радикалы могут быть важным патогенным фактором в реализации цереброваскулярных эффектов АТ II.   

Влияние АГ на морфофункциональное состояние ГМ
   
Чрезвычайно важной проблемой является влияние повышенного АД на морфофункциональное состояние ГМ. Длительное существование АГ включает основные механизмы развития хронического патологического (нейродегенеративного) процесса в ткани ГМ: хроническое воспаление, изменение проницаемости ГЭБ и аутоиммунизацию организма к собственным нейроспецифическим белкам с последующим вторичным аутоиммунным повреждением ГМ, митохондриальную дисфункцию и оксидантный стресс, программированную клеточную смерть (апоптоз) и дефицит трофических факторов.
   Хроническое воспаление, изменения церебральной микроциркуляции и проницаемости гематоэнцефалического барьера. Исследования показали, что длительная АГ может вызывать активацию внутриклеточных молекул адгезии [intercellular adhesion molecule (ICAM)-1] на эндотелиальных клетках и периваскулярное накопление лейкоцитов в ткани мозга, что отражает своеобразную предрасположенность к нарушению микроциркуляции у больных АГ [45].
   Являясь единственным иммунокомпетентным компартментом в ЦНС, микроглия участвует во всех реакциях церебральной ткани на повреждающее воздействие ишемии [42]. Хроническая ишемизация ГМ, вызванная АГ, активирует микроглиальные клетки, приводя их в состояние готовности к фагоцитозу. Есть мнение, что нейротоксическое влияние микроглиальных клеток осуществляется по трем основным механизмам: с помощью продукции прямых нейротоксических факторов; продукции микроглиальных факторов, запускающих патобиохимические каскады, которые приводят к клеточной смерти, а также с помощью индукции местного воспалительного ответа [46].
   Установлено, что при нарушениях микроциркуляции и ишемизации ткани ГМ микроглия начинает продуцировать широкий спектр токсичных для ткани мозга соединений.
   Многими исследователями отмечена связь между повышением экспрессии молекул адгезии и повышенными уровнями циркулирующего АТ II. Установлено, что повышение экспрессии ICAM связанно с активацией ядерного транскрипционного фактора NF-kappa B. Активированный NF-kappa B активирует синтез a-ФНО, ИЛ-1b и ИЛ-6, которые в свою очередь повышают уровень NF-kappa B, таким образом создавая порочный круг [47].
   Важными клетками-мишенями для цитокинов являются астроциты, осуществляющие последовательное распространение их эффектов [1]. Цитокины увеличивают синтез астроцитами стимулирующих колонии факторов, что в свою очередь активирует митоз клеток микроглии и видоизменяет их поверхность для антигенной экспрессии, усиливая зависимую от антител опосредованную клетками цитотоксичность [48]. Возбужденная цитокинами астроглия усиливает синтез наряду с острофазными белками 1-го класса (С-реактивный белок – СРБ и факторы комплемента) и 2-го класса [49] других регуляторных молекул: NO, эндотелиального релаксирующего фактора, цГМФ [50] и, таким образом, влияет на процессы оксидантного стресса и глутаматной эксайтотоксичности.
   Известно, что у организма отсутствует иммунологическая толерантность к ткани ГМ, которую ГЭБ защищает от иммунного конфликта. ГМ может быть распознан системой защиты как чужеродный, стоит только повредиться ГЭБ за счет ДЭ и/или астроцитарной дисфункции.
   Проницаемость ГЭБ изменяется на фоне АГ. Одним из наиболее важных факторов в нарушении его проницаемости при АГ и связанных с ним воспалительных реакций считается изменение экспрессии молекул клеточной адгезии, расположенных на эндотелии – ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1, P- и E-селектина. Важным фактором также является сенсибилизация Т-лимфоцитов к нейроспецифическим белкам. Так, активированные основным белком миелина или астроглиальным связывающим кальций белком S100b Т-лимфоциты вызывали повреждение ГЭБ и проникновение через него дополнительно введенных антимиелиновых антител [51].
   Аутоиммунное повреждение ГМ. Возникновение неадекватной проницаемости ГЭБ способствует проникновению нейроспецифических белков в кровь. Утрата иммунной толерантности к белковым компонентам мозга влечет за собой аутоиммунную реакцию. Термины “нейроспецифические белки” и “нейроспецифические антигены” тождественны [52].
   Нами было проведено клинико-иммунологическое исследование больных с хронической ишемией ГМ (дисциркуляторная энцефалопатия), не имевших в анамнезе МИ (в том числе “немых”, по результатам магнитно-резонансной томографии [МРТ] ГМ). Определение в сыворотке крови содержания аутоантител к связывающему фенциклидин мембранному белку глутаматных NMDA-рецепторов показало, что более чем у 40% больных оно повышенное [21, 53]. Детальный клинический анализ свидетельствовал о том, что все пациенты с повышенным титром аутоантител длительно страдали высокой АГ (“рабочее” САД выше 180 мм рт. ст.) с повторными гипертоническими кризисами. Учитывая влияние АД на проницаемость ГЭБ, представляется закономерной связь между выраженностью процессов аутоиммунизации к белковым компонентам нейрональных мембран и повреждающим действием прогредиентно развивающейся ишемии.
   Для подтверждения “доинсультного генеза” аутоиммунных реакций к структурным нейроспецифическим белкам было проведено исследование уровня аутоантител к фактору роста нервов (NGF), белку нейрональных мембран S100b и основному белку миелина в сыворотке крови больных с разными стадиями хронической ишемической болезни ГМ (дисциркуляторной энцефалопатией I–III стадий) [1, 5]. Результаты корреляционного клинико-иммунологического анализа не установили взаимосвязи уровней аутоантител к нейроспецифическим белкам в сыворотке крови и клинических проявлений и стадий дисциркуляторной энцефалопатии, а также взаимосвязи варианта течения АГ (стабильное или кризовое) и выраженности морфологических изменений ткани ГМ (по данным МРТ). Повышение титра антител не сопровождалось клиническими признаками ухудшения состояния больных. Вместе с тем были выявлены определенные закономерности в соотношении между титрами первичных и вторичных (антиидиотипических) антител к S100b. Таким образом, высокий индекс соотношения первичных и вторичных аутоантител являлся своеобразным критерием “остроты” аутоиммунных процессов и, следовательно, патологической проницаемости ГЭБ [54, 55].
   Всем наблюдаемым пациентам с дисциркуляторной энцефалопатией проводили повторные курсы нейропротективной терапии глицином (сублингвально в суточной дозе 600 мг). Клинико-иммунологическое мониторирование зарегистрировало значительное снижение титра первичных и вторичных аутоантител к нейроспецифическим белкам через 6–8 нед после проведения первого курса терапии глицином. Поддержание титров аутоантител к нейроспецифическим белкам на нормальных значениях сохранялось на протяжении первых месяцев после прекращения приема глицина, однако через 6 мес вновь проявлялась умеренная тенденция к нарастанию уровня антител.
   Таким образом, у больных с хронической ишемией ГМ на фоне АГ развивается генерализованная аутоиммунизация к структурным компонентам нервной ткани. Аутоиммунные процессы принимают участие в формировании “фонового” сосудистого повреждения ГМ (энцефалопатии) и подготавливают церебральную ткань к развитию крупноочагового инфаркта в случае острого снижения МКТ. Курсы нейропротективной терапии могут иметь профилактическую значимость для снижения темпов прогрессирования энцефалопатии и уменьшения риска развития крупноочаговых инфарктных изменений в ГМ.
   Митохондриальная дисфункция, реакция генома, программированная клеточная смерть, оксидантный стресс. В настоящее время очевидно, что контроль за смертью и выживанием клеток осуществляют множество молекулярных внутриклеточных регуляторов, жестко компартментализированных и в то же время тесно взаимосвязанных внутриклеточной сигнальной системой.
   В последние десятилетия в качестве основной причины первичного повышения АД рассматривается дефицит энергии на клеточном уровне. Источником нарушения энергетического обмена тканей при эссенциальной гипертонии считают снижение энергообразовательной функции митохондрий вследствие нарушения структуры митохондриального аппарата клеток [56]. Стабильное повышение АД происходит по мере аккумуляции митохондриями избытка цитозольного кальция, последующего снижения их энергообразовательной функции и развития в полном объеме нарушения ионотранспортной функции клеточных мембран. При проведении экспериментальных работ установлено, что АГ вызывает существенное перепрограммирование генного ответа клеток, изменения экспрессии генов раннего ответа c-fos, c-jun и c-myc [57, 58]. Система сигнальной трансдукции реагирует на любое повреждающее воздействие, в том числе на вызванную АГ церебральную ишемию, первой принимая на себя функции регуляции всех молекулярных и клеточных событий, происходящих в ткани ГМ. Так, активация мембранных протеинкиназ стимулирует высвобождение нейротрансмиттеров и деятельность ионных каналов и рецепторов, что сопровождается нарушением активного ионного транспорта и истощением запаса аденозинтрифосфата. Дальнейшее фазное снижение активности протеинкиназ ведет к угнетению внутриклеточных сигнальных процессов, а следовательно, к уменьшению выраженности трофических и других обеспечивающих жизнь влияний на клетку, способствуя отсроченной нейрональной смерти.
   Информация об изменении состояния мембранных структур и рецепторов, определяемая картиной перераспределения протеинкиназ на мембранах, передается с помощью систем вторичных мессенджеров (аденилатциклаз, протеинкиназ, фосфатаз) к ядру клетки, что является сигналом к “включению” единого триггерного молекулярного механизма, реализующего универсальный алгоритм ответа ткани мозга на поввреждающее воздействие [59, 60]. Таким образом, микроциркуляторные изменения и хроническая ишемия активируют комплекс генетических программ, которые приводят к последовательной экспрессии большого числа генов.
   Вслед за активацией генов раннего реагирования и белков стресса происходит активация генов, принимающих участие во всех основных механизмах “отсроченной” гибели клеток. На этом этапе происходит запуск синтеза провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, которые индуцируют процессы воспаления в ткани ГМ, нарушения микроциркуляции и ГЭБ [61], а также запуск синтеза ферментов – синтазы NO и циклооксигеназы-2, участвующих в механизмах оксидантного стресса [62, 63]. Механизмы апоптоза запускаются тогда, когда вредное воздействие недостаточно сильно, чтобы вызвать некроз [64].
   При АГ морфологические признаки апоптоза можно найти как в нейронах, так и в глиальных клетках ГМ [4, 64]. Установлено преимущественное апоптозное поражение олигодендроцитов [65]. Экспрессия генов раннего реагирования, индукция образования факторов транскрипции и белков стресса могут повышать резистентность пораженных клеток мозга к вызванным АГ ишемическим изменениям. Основополагающим механизмом, лежащим в основе приобретения клеткой толерантности к вторичной ишемии, является снижение чувствительности внутриклеточных рецепторов системы сигнальной трансдукции [66]. Однако если этот организованный ответ не позволяет клеткам мозга избежать предстоящей смерти, включается второй уровень защиты – активируется синтез разнообразных трофических факторов и рецепторов к ним на поверхности мембран клеток-мишеней.   

Участие ГМ в формировании АГ
   
В последние годы пристальное внимание направлено на изучение нейрогенных механизмов АГ. Известна роль высших вегетативных центров, локализованных в лимбико-ретикулярном комплексе, и симпатического отдела вегетативной нервной системы в развитии АГ. Синтезирующие адреналин нейроны находятся только в продолговатом мозге, в узкой переднелатеральной области.
   Катехоламины имеют 4 главных типа рецепторов: a1, a2, b1 и b2. Они различаются по реакции на различные агонисты или антагонисты и по постсинаптическим эффектам. Доказательства того, что стимуляция a2-адренергических рецепторов в гипоталамусе и области ядра одиночного пучка продолговатого мозга оказывает ингибирующий эффект на эфферентную симпатическую активность и приводит к вазодилатации, позволили предположить, что повышение АД может являться следствием пониженной чувствительности нейронов этих областей ГМ или ослаблением синтеза в них норадреналина [67]. Нейрональный NO непосредственно воздействует на ядра одиночного пучка и, тем самым, снижает активность СНС [68].
   В процессах активации СНС и развития АГ особую роль играют функционирующие в нейронах ГМ киназные сигнальные системы. Хроническое ингибирование синтеза NO приводит к активации АТФазы Rho и ее мишени Rho-киназы. Rho оказывает непосредственное влияние на ядра одиночного пучка, поскольку именно в нем, а также в гиппокампе, мозжечке и коре больших полушарий экспрессируется ген, кодирующий ее синтез. В норме Rho выполняет множество разнообразных функций, в частности в ГМ обеспечивает рост аксонов и трофическую поддержку дендритов, формирующих постсинаптические мембраны большого количества синапсов; участвует в регуляции экзоцитоза нейротрансмиттеров. В сосудах активация Rho/Rho-киназного пути происходит под влиянием АТ II и эндотелина [69]. Таким образом, система Rho/Rho-киназы участвует и в реализации сосудистого воспаления и гипертрофического ремоделирования сосудистой стенки в патогенезе АГ.
   Безусловно, патология ГМ вследствие его ишемического, травматического, неопластического и других повреждений может изменять реализацию функций, регулирующих АД. Так, повреждение или дисфункция гипоталамуса и миндалевидных ядер может проявляться нарушением обмена серотонина и пролактина, изменением синтеза морфиноподобных нейропептидов, активацией образования эндотелина, вазопрессина и дигиталисоподобного натрийуретического фактора в супраоптическом и паравентрикулярных ядрах, что вносит существенный вклад в дизрегуляцию системного АД и формирование АГ. Изменения состояния норадренергических нейронов и адренергических нейронов, расположенных в латеральных отделах продолговатого мозга и являющихся чрезвычайно чувствительным вазопрессорным центром, также может обусловить значительные колебания уровня АД.   

Литература
1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.
2. Wolf PA. Hypertension. In: Norris J, Hachinski VC, eds. Stroke Prevention. New York: Oxford University Press 2001; 93–105.
3. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA 2003; 289: 2363–9.
4. Скворцова В.И. Инсульт. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга. Приложение к Журн. неврол и психиатр им. С.С.Корсакова. 2001; 2: 12–9.
5. Чазова И.Е. Инсульт. Лечение артериальной гипертонии как профилактика ишемического инсульта. Приложение к Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2001; 3: 3–7.
6. Gorelick PB. New horizons for stroke prevention: PROGRESS and HOPE. Lancet Neurol 2002; 1: 149–56.
7. Mac Mahon S, Peto R, Cutler J et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765–74.
8. Intengan HD, Schiffrin EL. Structure and mechanical properties of resistance arteries in hypertension: role of adhesion molecules and extracellular matrix determinants. Hypertension 2000; 36: 312–8.
9. Rodgers A, Mac Mahon S, Gamble G et al. Blood pressure and risk of stroke in patients with cerebrovascular disease. The United Kingdom Transient Ischaemic Attack Collaborative Group. BMJ 1996; 313: 147.
10. MacMahon S. Blood pressure and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 2000; 342: 50–2.
11. Chillon JM, Baumbach GL. Autoregulation: arterial and intracranial pressure. In: Edvinsson L, Krause DN, eds. Cerebral Blood Flow and Metabolism. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002; 395–412.
12. Верещагин Н.В., Калашникова Л.А., Гулевская Т.С., Миловидов Ю.К. Болезнь Бинсвангера и проблема сосудистой деменции: к столетию первого описания. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1995; 1: 98–103.
13. Levy BI, Safar ME. Remodelling of the vascular system in response to hypertension and drug therapy. Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl 1992; 19: 33–7.
14. Chavakis T, Kanse SM, Yutzy B et al. Vitronectin concentrates proteolytic activity on the cell surface and extracellular matrix by trapping soluble urokinase receptor-urokinase complexes. Blood 1998; 91 (7): 2305–12.
15. Stepanova V, Jerke U, Sagach V et al. Urokinase-dependent human vascular smooth muscle cell adhesion requires selective vitronectin phosphorylation by ectoprotein kinase CK2. J Biol Chem 2002; 277 (12): 10265–72.
16. Tkachuk V, Stepanova V, Little PJ, Bobik A. Regulation and role of urokinase plasminogen activator in vascular remodelling. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23 (9): 759–65.
17. Bennett MR, Boyle JJ. Apoptosis of vascular smooth muscle cells in atherosclerosis. Atherosclerosis 1998; 138 (1): 3–9.
18. Kliche S, Waltenberger VEGF receptor signaling and endothelial function. J Life 2001; 52 (1–2): 61–6.
19. Loftus IM, Naylor AR, Bell PRF, Thompson MM. Matrix metalloproteinases and atherosclerotic plaque instability. Br J Surg 2002; 89 (6): 680–94.
20. Tsiamis AC, Morris PN, Marron MB, Brindle NP. Vascular endothelial growth factor modulates the Tie-2:Tie-1 receptor complex. Microvasc Res 2002; 63 (2): 149–58.
21. Gadeau AP, Campan M, Millet D et al. Osteopontin overexpression is associated with arterial smooth muscle cell proliferation in vitro. Arterioscler Thromb 1993; 13: 120–5.
22. Thyberga J, Blomgrena K, Royb J et al. Phenotypic modulation of smooth muscle cells after arterial injury Is associated with changes in the distribution of laminin and fibronectin. J Histochem Cytochem 1997; 45: 837–46.
23. De Vries HE, Moor AC, Blom-Roosemalen MC et al. Lymphocyte adhesion to brain capillary endothelial cells in vitro. J Neuroimmunol 1994; 52 (1): 1–8.
24. Chillon JM, Baumbach GL. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a beta-blocker on cerebral arteriolar dilatation in hypertensive rats. Hypertension 2001; 37: 1388–93.
25. Nag S, Robertson DM, Dinsdale HB. Cerebral cortical changes in acute experimental hypertension: An ultrastructural study. Lab Invest 1977; 36 (2): 150–61.
26. Nag S. Cerebral changes in chronic hypertension: combined permeability and immunohistochemical studies. Acta Neuropathol (Berl) 1984; 62 (3): 178–84.
27. Nag S. Cerebral endothelial plasma membrane alterations in acute hypertension. Acta Neuropathol (Berl) 1986; 70 (1): 38–43.
28. Nag S. Localisation of calcium-activated adenosine-triphosphatase (Ca
2+-ATPase) in intracerebral arterioles in acute hypertension. Acta Neuropathol (Berl) 1988; 75 (6): 547–53.
29. Хвеледиани Д. Я. Ультраструктурные изменения артериол при гипертонии у человека. Кардиология 1977; 17 (2): 100–5.
30. Ferrario CM. Use of angiotensin II receptor blockers in animal models of atherosclerosis. Am J Hypertens 2002; 15: 9–13.
31. Dempsey RJ, Diana AL, Moore RW. Thickness of carotid artery atherosclerotic plaque and ischemic risk. Neurosurgery. 1990; 27 (3): 343–8.
32. Goldstein LB, Adams R, Becker K et al. Primary prevention of ischemic stroke: A statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. Stroke 2001; 32: 280.
33. O'Leary DH, Polak JF, Kronmal RA et al. Distribution and correlates of sonographically detected carotid artery disease in the Cardiovascular Health Study. The CHS Collaborative Research Group. Stroke 1992 Dec; 23 (12): 1752–60.
34. Cupini LM, Pasqualetti P, Diomedi M et al. Carotid artery intima-media thickness and lacunar versus nonlacunar infarcts. Stroke 2002; 33: 689.
35. Nawroth PP, Stem DM. Modulation of endothelial cell hemostatic properties by tumor necrosis factor. Exp Med J 1986; 163: 740–5.
36. Tomita M, Fukuuchi Y, Terakawa S. Differential behavior of glial and neuronal cells exposed to hypotonic solution. Acta Neurochir 1994; 1 (60): 31–3.
37. Nagai Y, Kitagawa K, Matsumoto M. Implication of earlier carotid atherosclerosis for stroke and its subtypes. Prev Cardiol 2003; 6 (2): 99–103.
38. Vemmos KN, Tsivgoulis G, Spengos K et al. Common carotid artery intima-media thickness in patients with brain infarction and intracerebral haemorrhage. Cerebrovasc Dis 2004; 17 (4): 280–6.
39. Reckelhoff JF, Romero JC. Role of oxidative stress in angiotensin-induced hypertension. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 284: 893–912.
40. Touyz RM, Schiffrin EL. Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth muscle cells. Pharmacol Rev 2000; 52: 639–72.
41. Saavedra JM, Nishimura Y. Angiotensin and cerebral blood flow. Cell Mol Neurobiol 1999; 19: 553–73.
42. Wood P. Differential regulation of IL-1 alpha and TNF alpha release from immortalized murine microglia (BV-2). Life Sci 1994; 55 (9): 661–8.
43. Cai H, Griendling KK, Harrison DG. The vascular NAD(P)H oxidases as therapeutic targets in cardiovascular diseases. Trends Pharmacol Sci 2003; 24: 471–8.
44. Kazama K, Anrather J, Wang G et al. Angiotensin II alters neurovascular coupling via production of reactive oxygen species. Cereb Blood Flow Metab 2003; 23 (1): 83–8.
45. Siren A-L, McCarron RM, Liu Y et al. Adhesion receptor expression and perivascular monocyte accumulation in carotid arteries and brains of hypertensive rats. In: Microcirculatory stasis in the brain (Tomita M, Mchedlishvili G, Rosenblum Wl., Heiss W-D, Fukuuchi Y eds.). Amsterdam, Excerpta Medica 1993; 169–75.
46. Banati RB, Gehrmann J, Kreutlberg GW. Early glial reactions in ischemic lesions, In: Cellular and Molecular Mechanisms of Ischemic Brain Damage, B.K. Siesjo and T. Wieloch, Advances in Neurology 1996; 71: 329–37.
47. Klahr S, Morrissey J. Angiotensin II and gene expression in the kidney. Am J Kidney Dis 1998; 31 (1): 171–6.
48. Blinzinger K, Kreutzberg G. Displacement of synaptic terminals from regenerating motoneurons by microglial cells. Z Zellforsch Mikrosk Anat 1968; 85: 145–57.
49. Nordan R, Potter M. Macrophage-derived factor required by plasmacytomas for survival and proliferation in vitro. Science 1986; 233 (4763): 566–9.
50. Schwanzel-Fukuda M, Abraham S, Crossin KL et al. Immunocytochemical demonstration of neural cell adhesion molecule (NCAM) along the migration route of luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) neurons in mice. J Comp Neurol 1992 Jul 1; 321 (1): 1–18.
51. Kojima K, Berger T, Lassmann H et al. Experimental autoimmune panencephalitis and uveoretinitis transferred to the Lewis rat by T lymphocytes specific for the S100 beta molecule, a calcium binding protein of astroglia. J Exp Med 1994; 180 (3): 817–29.
52. Штарк М.Б. Мозгоспецифические белки (антигены) и функция нейрона. М.: Медицина, 1989.
53. Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. М.: ПАГРИ, 2002.
54. Хаджиева М.Х., Скворцова В.И., Шерстнев В.В. и др. Изучение нейротрофических факторов и аутоантител к ним у больных с хронической ишемией головного мозга. В кн.: Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний. СПб., 2000.
55. Skvortsova VI, Gusev EI, Sherstnev VV et al. Neuroimmune mechanisms in pathogenesis of ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2000; 10 (2): 67–8.
56. Постнов Ю.В. К истокам первичной гипертонии: подход с позиции биоэнергетики. Кардиология. 1998; 12: 41–8.
57. Molkentin JD, Lu J-R, Anros CL et al. A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy. Cell 1988; 93: 215–28.
58. Sadoshima J., Izumo S. The cellular and molecular response of cardiac myocytes to mechanical stress. Ann Rev Physiol 1997; 59: 551–71.
59. Morgan JI, Curran T. Stimulus-transcription coupling in the nervous system: involvement of the inducible proto-oncogenes fos and jun. Annu Rev Neurol 1991; 14: 421–51.
60. Steng M, Greenberg ME. The regulation and function of c-fos and other immediate early genes in the nervous system. Neuron 1990; 4: 477–85.
61. Kim JS. Cytokines and adhesion molecules in stroke and related diseases. J Neural Sci 1996; 137: 69–78.
62. Iadecola C, Zhang P, Casey R et al. Inducible nitric oxide synthase gene expression in vascular cells after transient focal cerebral ischemia. Stroke 1996; 27: 1373–80.
63. Nogawa S, Zhang F, Ross ME, Iadecola C. Cyclo-oxygenase-2 gene expression in Neurons contributes to ischemic brain damage. J Neurosci 1997; 17: 2746–55.
64. Waters C. Mechanisms of neuronal cell death. An overview. Mol Chem Neuropathol 1996; 28 (1–3): 145–51.
65. Petito СК, Olarte J-P, Roberts B et al. Selective glial vulnerability following transient global ischemia in rat brain. J Neuropathol Exp Neurol 1998; 57: 231–8.
66. Gusev EI, Skvortsova VI. Brain Ischemia. New York - London - Berlin, Kluwer Academic Publishers, 2003.
67. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертония): причины, механизмы, клиника, лечение. СПб.: СО ТИС, 1995.
68. Chowdhary S, Townend JN. Nitric oxide and hypertension: not just an endothelium derived relaxing factor. J Hum Hypertens 2001; 15 (4): 219–27.
69. Kataoka C, Egashira K, Inoue S et al. Important role of Rho-kinase in the pathogenesis of cardiovascular inflammation and remodeling induced by long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats. Hypertension 2002; 39: 245–50.



В начало
/media/system/05_02/3.shtml :: Sunday, 13-Nov-2005 21:09:22 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster