Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 2/2005 КАРДИОЛОГИЯ

Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента


Г.Н.Гороховская, М.М.Петина, Е.В.Акатова, И.Г.Аксенов, А.И.Мартынов

Кафедра госпитальной терапии №1 МГМСУ

В последние 20 лет было доказано, что эндотелий – это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, артериальную гипертонию (АГ), ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Эндотелий также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, сахарном диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей. Эндотелий играет важную роль в поддержании тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и пролиферации клеток сосудистой стенки, выполняет множество функций: секреторную, барьерную, участвует в фагоцитозе, регулирует транспорт многих биологически активных веществ (факторов роста, вазоактивных веществ, гормонов, антикоагулянтов), контролирует диффузию воды, электролитов, продуктов метаболизма.
   Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний до конца не выяснен, но можно выделить три основных стимула, вызывающих "гормональную" реакцию эндотелиальной клетки: изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига), тромбоцитарные медиаторы (серотонин, аденозиндифосфат, тромбин), циркулирующие и/или "внутристеночные" нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, гистамин и др.), гипоксия.
   В физиологических условиях между эндотелийзависимыми вазодилататорами и вазоконстрикторами существует равновесие, нарушение которого ведет к локальному спазму и повышению сосудистого тонуса. Ауторегуляцию сосудистого тонуса также обеспечивает система механических факторов. Рецепторы, находящиеся в эндотелии, преобразуя механические сигналы, индуцируют синтез оксида азота (NO), что приводит к накоплению NO и вазодилатации. Нарушение NO-зависимой дилатации артерий может быть обусловлено снижением продукции NO, ускоренной его деградацией и ремоделированием сосудов. К снижению продукции NO в свою очередь может вести повышение уровня простагландина F2a, тромбоксана, супероксиддисмутазы. Однако имеются данные, свидетельствующие о том, что эндотелиальная дисфункция (ЭД) может возникать и при нормальной продукции NO. Основным антагонистом NO является эндотелин – один из наиболее изучаемых медиаторов. Эндотелин – самый мощный вазоконстриктор, синтезируемый в эндотелии. Синтез эндотелина стимулируют тромбин, адреналин, ангиотензин II (АТ II), интерлейкин, клеточные ростовые факторы и др. Эндотелин вызывает вазоконстрикцию, действуя на эндотелиновые рецепторы типа А. Меньшая часть эндотелина, взаимодействуя с эндотелиновыми рецепторами типа В, стимулирует синтез NO и вызывает вазодилатацию. Таким образом, один и тот же медиатор регулирует две противоположные сосудистые реакции (сокращение и расслабление) в результате взаимодействия с разными типами рецепторов. В настоящее время эндотелин рассматривается как маркер ИБС, острого инфаркта миокарда, атероскл-еротического повреждения сосудов, АГ, преэклампсии и эклампсии, почечной сосудистой патологии, сахарного диабета (СД). На современном этапе большое значение в снижении эндотелийзависимой вазодилатации отводится внутриклеточному свободнорадикальному окислению.
   По данным иммуногистохимии, основная часть ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) находится непосредственно на мембране эндотелиальных клеток. По данным V.Dzau [1], 90% всего объема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приходится на органы и ткани (10% – на плазму), среди которых сосудистый эндотелий занимает первое место, поэтому гиперактивация РААС является непременным условием эндотелиальной дисфункции. Регуляция сосудистого тонуса реализуется через синтез АТ II, оказывающего мощное вазоконстрикторное действие через стимуляцию рецепторов гладкомышечных клеток (ГМК). АПФ известен также как кининаза II, катализирует распад брадикинина на неактивные фрагменты. Брадикинин, высвобождаясь из субстрата кининогена посредством калликреина, является вазодилатирующим белком. Отсутствие стимуляции В2-кининовых рецепторов эндотелия приводит к снижению синтеза NO и повышению тонуса ГМК.
   Анализируя функции эндотелия, можно говорить о сложном механизме взаимодействия противоположных по действию медиаторов, а также о регуляции ими различных физиологических эффектов. В большей мере это объясняется гетерогенностью эндотелиальных клеток.
   Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний связан с нарушением баланса эндотелиальных субстанций. Основное значение в развитии ЭД имеют свободнорадикальное окисление, продукция мощных вазоконстрикторов (эндопероксиды, эндотелины), а также цитокинов, которые подавляют продукцию NO.
   Однако в настоящее время механизмы этих процессов не совсем ясны. Это могут быть нарушения внутриклеточных механизмов регуляции, повреждения клеточных мембран, нейроэндокринные изменения, ускоренная инактивация NO при высоком уровне радикалов кислорода, избыточная продукция вазоконстрикторов (эндотелина).
   Точками приложения терапии ЭД являются восстановление равновесия описанных выше факторов, ограничение действия одних эндотелиальных медиаторов и компенсация дефицита других. Нитраты восстанавливают дефицит NO; ингибиторы АПФ (ИАПФ) блокируют синтез АТ II и препятствуют разрушению кининов; антагонисты кальция тормозят активность АТ II и эндотелина в гладких мышцах сосудов, усиливая вазодилатирующий эффект NO; ингибиторы эндотелинпревращающего фермента и блокаторы эндотелиновых рецепторов тормозят действие этого пептида. Однако в настоящее время не существует специфических препаратов для коррекции ЭД.
   Один из реальных путей воздействия на эндотелиальную дисфункцию связан с восстановлением нарушенного у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями метаболизма брадикинина. Блокада тканевого (эндотелиального) АПФ при применении ИАПФ приводит не только к уменьшению синтеза АII, но и к замедлению распада брадикинина, причем наибольший успех в этом имеют ИАПФ, которые обладают наибольшей аффинностью к тканевой (эндотелиальной) РААС. Наибольшее сродство к тканевой РААС среди известных ИАПФ имеет квинаприлат (активный метаболит квинаприла), который по показателю тканевой аффинности в 2 раза превосходит периндоприлат, в 3 раза – рамиприлат и в 15 раз – эналаприлат [2].
   Экспериментальные исследования на мышиной модели ХСН показали, что применение квинаприла ассоциируется с улучшением функционирования В2-брадикининовых рецепторов эндотелиальных клеток. Этот вывод был сделан на основании того факта, что в эндотелии сосудов при использовании этого препарата обнаруживались повышение активности тканевого фермента NO-синтазы и увеличение продукции самого NO, которые частично устранялись одновременным применением вещества НОЕ-104, являющегося специфическим блокатором В2-брадикининовых рецепторов эндотелиальных клеток [3]. Эти данные свидетельствуют о том, что квинаприл восстанавливает работоспособность эндотелия как путем нормализации метаболизма брадикинина, так и за счет улучшения рабочих характеристик В2-брадикининовых рецепторов.
   Механизм положительного действия квинаприла на дисфункцию эндотелия связан не только с модулирующим его влиянием на метаболизм брадикинина и улучшением функции В2-рецепторов, но также со способностью этого препарата восстанавливать нормальную деятельность других рецепторных систем, в частности мускариновых (М) рецепторов. Восстановление вазодилатирующего эффекта ацетилхолина, реализующегося через стимуляцию М-рецепторов эндотелия, на фоне длительного применения квинаприла наблюдалось как в исследованиях in vivo, так и в клинических исследованиях. Важно отметить, что использование ИАПФ, не обладающих высокой тканевой активностью, не оказывало такого действия [4].
   Как указывалось, стимуляция "восстановленных" квинаприлом М- и В2-рецепторов эндотелия у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями приводит к опосредованной дилатации артерий за счет рецепторзависимого увеличения синтеза эндотелиального фактора релаксации (ЭФР-NO). Однако существуют доказательства того, что квинаприл оказывает прямое модулирующее влияние на синтез ЭФР-NO. Подтверждение этому было получено в ставшем уже "классическим" исследовании B.Horing и соавт. [5].
   Сегодня в России распространенность АГ среди взрослого населения превышает 30% и приобретает характер эпидемии, в связи с этим не ослабевает интерес к изучению основ патогенеза и возможных путей фармакотерапии данной патологии. В большинстве исследований продемонстрирована полиморфность изменений, приводящих к возникновению АГ (патология ренин-ангиотензиновой системы – РАС, эндотелиальная дисфункция, атерогенез, пролиферативная и тромботическая активность, повышенная симпатическая активность, нарушение гемодинамики и др.). Следовательно, современные подходы к фармакотерапии диктуют необходимость воздействия на все звенья патогенеза. Существуют многочисленные подтверждения благоприятного действия квинаприла у больных АГ, атеросклерозом, ИБС.
   Квинаприл (аккупро, "Пфайзер Интернэшнл Инк.", США) является пролекарством, проходящим биотрансформацию в печени до квинаприлата – основного активного метаболита. Этот механизм позволяет обеспечить постепенное, плавное развитие гипотензивного эффекта, поэтому при приеме квинаприла (аккупро) не отмечено резкого снижения уровня артериального давления (АД). Кроме того, квинаприл имеет короткий период полувыведения (3 ч) и быстро элиминируется, снижая риск аккумуляции препарата, а благодаря более высокой аффинности к АПФ в плазме и, что особенно важно, к тканевому АПФ (по сравнению с другими ИАПФ) продолжительность действия квинаприла достаточна для обеспечения 24-часового контроля АД на фоне однократного приема. При пероральном приеме квинаприл быстро адсорбируется и достигает пика концентрации через 1 ч после приема. Примерно 97% квинаприла и его циркулирующих метаболитов связываются с белками плазмы. Выведение квинаприла и его метаболитов осуществляется в основном с мочой (на 61–66%), большей частью в виде квинаприлата, и 33% через желудочно-кишечный тракт.
   Преимущество ИАПФ квинаприла перед препаратами других классов по влиянию на ЭД было доказано в открытом рандомизированном многоцентровом перекрестном исследовании BANFF [6]. Терапию каждым препаратом – квинаприлом (20 мг; n=56), лозартаном (50 мг; n=38), эналаприлом (10 мг; n=55) и амлодипином (5 мг; n=45) – проводили в течение 8 нед, прерываясь на 2 нед для "отмывания" перед назначением для следующего препарата у больных с неосложненной ИБС. Динамику функции эндотелия оценивали по изменению потокзависимой дилатации плечевой артерии. Достоверное увеличение потокзависимой дилатации было отмечено только на фоне терапии квинаприлом.
   По мнению ряда исследователей, высокая эффективность квинаприла в лечении АГ также во многом "обязана" улучшению функции эндотелия, характерному именно для этого ИАПФ.
   D.Maclean [7] в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по применению квинаприла у 270 пациентов с мягкой и умеренной эссенциальной АГ было установлено, что кратность приема не оказывает влияния на выраженность гипотензивного действия. Препарат хорошо переносился пациентами, а частота побочных эффектов практически не отличалась от таковой плацебо.
   J.Parra-Carrillo и соавт. [8] провели многоцентровое открытое проспективное исследование эффективности и безопасности квинаприла при лечении мягкой и умеренной АГ. Начальная доза у всех пациентов (n=161) составила 10 мг/сут. При недостаточной эффективности этой дозы после 4 нед лечения ее повышали до 20–40 мг/сут. На основании результатов исследований для лечения больных с мягкой и умеренной АГ была рекомендована начальная доза квинаприла 10 мг/сут. Если гипотензивный эффект недостаточен, через 3 нед дозу следует увеличить до 20–40 мг/сут.
   Квинаприл оказывает гипотензивное действие в дозах от 10 до 80 мг/сут. Препарат назначается 1 раз в день, хотя у пациентов с ХСН предпочтительнее двукратное его назначение в сутки. Как правило, лечение начинают с 10–20 мг/сут, при необходимости увеличивая их до 40 мг. При этом интервал титрации дозы может повлиять на гипотензивный ответ на квинаприл. Как было доказано Wadworth [9], при увеличении дозы квинаприла с 10 до 20 мг при титрационном интервале в 4 нед ответ на лечение превысил 70%. В то время как при более коротком периоде он составил от 60 до 70%. Сходные результаты были получены в рандомизированном проспективном исследовании A.Parageorgiou [10], сравнивающем быстрое (каждые 2 нед) и медленное (каждые 6 нед) титрование дозы квинаприла у 2935 пациентов с мягкой и умеренной АГ.
   Лечение начинали с дозы 20 мг 1 раз в сутки, затем дозу удваивали в течение 2 визитов до тех пор, пока АД не снижалось до уровня менее 149/90 мм рт. ст. или до достижения дозы в 80 мг в сутки. Во время третьего визита – через 6 нед от начала лечения в группе быстрого титрования и после 18 нед – в группе медленного титрования – среднее снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, а также число ответивших на лечение и тех, у кого АД снизилось до уровня менее 140/90 мм рт. ст., достоверно различалось. БЧльшим снижение было у тех пациентов, которым дозу препарата увеличивали медленнее.
   Для выявления эффективности препарата был проведен ряд сравнительных исследований квинаприла с некоторыми широко распространенными гипотензивными препаратами других групп. Так, R.Romero и соавт. [11] для сравнения эффективности и безопасности однократного применения квинаприла в дозе 10–20 мг и гидрохлортиазида провели двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование в 3 группах больных (323 пациента) с мягкой и умеренной АГ. На протяжении 8 нед пациенты 1-й группы получали 20 мг квинаприла однократно, 2-й группы – 20 мг квинаприла и 12,5 мг гидрохлортиазида, 3-й группы – 12,5 мг гидрохлортиазида. По результатам этого исследования максимальное число больных, ответивших на лечение, было отмечено в группе комбинированной терапии (69%), что существенно не отличалось от группы квинаприла (65%). В то же время в группе пациентов, получавших диуретик, число лиц с критериями эффективности гипотензивной терапии было достоверно меньшим — 53%. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании Т.Lenz и соавт. [12] также проводили сравнение квинаприла (10 и 20 мг) с гидрохлортиазидом (12,5 и 25 мг). В исследовании приняли участие 368 пациентов с мягкой и умеренной AГ. В группе квинаприла 15% пациентов достигли нормализации ДАД на фоне приема малых доз препарата, в то время как в группе гидрохлортиазида 93% больных продолжили лечение удвоенными дозами. Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать вывод, что квинаприл превосходит гидрохлортиазид в плане снижения АД.
   М.Hausberg и соавт. [13] в двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивали гипотензивное действие и безопасность квинаприла (12,5–20 мг) и b-блокатора атенолола (12,5–100 мг) у больных АГ почечного генеза. Авторы выявили сходный гипотензивный эффект обоих препаратов. Однако по сравнению с атенололом квинаприл достоверно снижал альбуминурию после 2 лет применения, что способствовало увеличению продолжительности жизни этих пациентов.
   А.Parageorgiou и соавт. [14] представили результаты рандомизированного двойного слепого исследования, в котором у 47 больных с эссенциальной АГ (диастолическое АД 95–115 мм рт. ст.) квинаприл (10 мг/сут) сравнивали с ИАПФ лизиноприлом (10 мг/сут). После 12 нед лечения в группе больных, получавших квинаприл, САД снизилось на 25,4 мм рт. ст., в группе лизиноприла – только на 12,7 мм рт. ст., при этом ДАД изменилось на 12,1 и 7,7 мм рт. ст. соответственно (p<0,05). Необходимо отметить, что лизиноприл не оказывал влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), в то время как квинаприл вызвал ее снижение уже на 8-й неделе лечения. Сходные данные получены в ходе проведения рандомизированного двойного слепого исследования, в котором F.Taylor сравнивал гипотензивную эффективность квинаприла (10 мг) и эналаприла (10 мг). Таким образом, квинаприл (аккупро) вызывает более выраженное снижение АД и ЧСС по сравнению с лизиноприлом и эналаприлом.
   Более выраженный гипотензивный эффект квинаприла по сравнению с другими ИАПФ связан с блокадой не только циркулирующей, но и, что особенно важно, тканевой PAC, это обусловлено высокой аффинностью препарата к АПФ в тканях вследствие высокой липофильности. Так, Т.Nakajima и соавт. [15] в исследовании на крысах продемонстрировали, что после 2 нед лечения квинаприлом активность АПФ плазмы крови, сердца и аорты была достоверно меньше, чем на фоне лечения эналаприлом.
   Высокая аффинность квинаприла (аккупро) к АПФ в тканях, в том числе к миокарду, и его способность снижать ЧСС обусловливают регресс гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), которая, как известно, является наиболее характерным поражением сердца при АГ. Установлено, что с развитием ГМЛЖ у пациентов увеличивается риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений (ИБС, нарушения коронарного кровообращения) в 2–6 раз по сравнению с пациентами с нормальной массой миокарда левого желудочка (ЛЖ) [16]. Эффективность ИАПФ в плане уменьшения ГМЛЖ на прямую зависит от способности препарата подавлять активность локальной миокардиальной РААС. Поэтому преимуществом обладают те ИАПФ, у которых имеется повышенное сродство (аффинность) к АПФ в тканях. Данный эффект квинаприла оценивался в исследовании L-W.Franz и соавт. [17], в котором 23 пациентам (средний возраст 46±9 лет) с АГ и исходно повышенной массой миокарда ЛЖ в течение 38,3±3 мес проводили терапию квинаприлом в дозе 10–20 мг/сут. По данным эхокардиографии, уже через 7,5 мес лечения квинаприлом (аккупро) отмечено достоверное снижение массы миокарда ЛЖ на 17,5%, достигшее 38,6% к концу срока наблюдения. Более того, полный регресс гипертрофии ЛЖ был достигнут у 90,5% пациентов! Кроме того, обнаружено достоверное увеличение фракции выброса на 14,3%, что свидетельствует о снижении ригидности стенок сердца. J.Clroux и соавт. [18] исследовали 22 пациента пожилого возраста с эссенциальной АГ. По результатам суточного мониторирования, к исходу 6 мес лечения дневное АД снизилось со 164±2/95±1 до 147±3/86±2 мм рт. ст. (p<0,001), а индекс массы миокарда ЛЖ – со 137±4 до 119±5 г/м2 (p<0,05). Таким образом, квинаприл способствует достоверному регрессу гипертрофии миокарда, а также улучшению систолической и диастолической функции ЛЖ в большей степени, чем другие гипотензивные препараты.
   В крупномасштабном исследовании EUREKA изучали гипотензивную эффективность квинаприла у 6082 пациентов с плохо контролируемой АГ. Препарат назначали в течение 8 нед в дозе 40 мг 1 раз в сутки. На фоне лечения АД снизилось в среднем на 25/15 мм рт. ст. При этом снижение САД и ДАД не зависело от проводимой до этого терапии. Контроль ДАД (90 мм рт. ст.) достигал 90%, контроль САД (140 мм рт. ст.) – 56%, и у 54% был достигнут контроль как САД, так и ДАД [19].
   В исследовании Н.Волковой и соавт. [20] изучали эффективность квинаприла у пациентов с мягкой или умеренной АГ в сочетании с ожирением. В исследовании участвовали 20 пациентов с абдоминальным ожирением (индекс массы тела 32,5±1,11 кг/м2), контрольную группу составили 14 пациентов с АГ без ожирения (индекс массы тела 24,6±0,78 кг/м2). Препарат назначали в дозе 10–20 мг/сут на период 12–14 нед. В результате исследования у пациентов обеих групп выявлено достоверное снижение как САД, так и ДАД. Снижение АД у всех пациентов было обусловлено достоверным (p<0,001) уменьшением периферического сосудистого сопротивления. Значимого изменения ЧСС не отмечено. В группе квинаприла нормализация АД сопровождалась достоверным снижением уровня общего холестерола в плазме крови и липопротеидов низкой плотности. Также наметилась тенденция к повышению содержания липопротеидов высокой плотности и снижению уровня триглицеридов. В контрольной группе холестерин и его фракции были в пределах нормы и не изменились после терапии. Таким образом, квинаприл высокоэффективен у пациентов с АГ и, что особенно важно, при ожирении. При длительном применении он не только не оказывает отрицательного действия на липидный метаболизм, но и улучшает его. Таким образом, квинаприл (аккупро) не оказывает отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен. По данным некоторых авторов, на фоне длительного (в течение нескольких лет) применения квинаприла отмечены благоприятные изменения липидного спектра крови.
   По данным Т.Lenz и соавт., эффективность квинаприла была сопоставимой у больных старше и моложе 65 лет. Однако в исследовании R. Romero получены данные о более высокой восприимчивости квинаприла пожилыми пациентами. Для людей старше 65 лет начальная доза квинаприла составляет 5 мг/сут.
   В настоящее время доказано, что уровень микроальбуминурии является предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Р.Larochelle [21] в рамках многоцентрового исследования по оценке влияния квинаприла на экскрецию альбумина у пациентов с мягкой и умеренной АГ продемонстрировал, что при назначении 213 пациентам (без СД) квинаприла в дозе 10–40 мг/сут в качестве монотерапии или 20 мг квинаприла в сочетании с 12,5 мг гидрохлортиазида экскреция альбумина снизилась на 37,5% у пожилых пациентов, на 29,8% у пациентов средней возрастной группы и на 11,8% у молодых. Экскреция альбумина оказалась сниженной у 60% пациентов с нормальными показателями альбуминурии (0–30 мг/сут), у 79% с микроальбуминурией (30–300 мг/сут) и у 90% с протеинурией (более 300 мг/сут). Сходные данные представили L.Dominguez и соавт. [22], которые изучали влияние квинаприла на альбуминурию у пациентов с эссенциальной АГ, в том числе при наличии СД. Помимо выраженного гипотензивного эффекта в обеих группах, на фоне приема квинаприла (10–40 мг/сут) уровень альбуминурии достоверно снизился с 32,5±5,5 до 14,7±3,7 нг/мин в группе пациентов с АГ в сочетании с СД и с 27,5±3,0 до 11,6±2,7 нг/мин в группе пациентов с эссенциальной АГ.
   Таким образом, квинаприл обладает не только высоким гипотензивным эффектом, но и благодаря своей высокой аффинности к тканям способен эффективно снижать уровень альбуминурии, улучшая прогноз течения АГ.
   СД является одной из наиболее острых проблем современной медицины. Несомненно, подход к лечению пациентов с АГ и СД типа 2 отличается от такового у пациентов с повышенным АД без метаболических нарушений – это и более жесткие уровни целевого АД, которые не должны превышать 130/85 мм рт. ст., и более активные меры немедикаментозного воздействия – соблюдение строгой диеты, борьба с избыточной массой тела. Особые требования для этой категории пациентов предъявляются к антигипертензивным препаратам, общепризнано, что препаратами выбора для таких больных являются ИАПФ. Они обладают целым рядом преимуществ, позволяющих говорить о них как о наиболее приемлемых для лечения АГ у больных СД типа 2. В основе гипотензивного действия ИАПФ лежит блокада РААС, активация которой у больных СД типа 2 является одним из основных звеньев патогенеза АГ. Кроме того, известно, что АТ II влияет самым непосредственным образом на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию NO. При наличии инсулинорезистентности, когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышению сосудистого тонуса и развитию пролиферативных процессов в сосудистой стенке. Применение ИАПФ может разорвать этот порочный круг и таким образом улучшить функцию эндотелия. ИАПФ обладают выраженным нефропротективным действием, которое доказано целым рядом исследований. Кроме того, имеются работы, указывающие на то, что ингибиторы АПФ повышают чувствительность тканей к инсулину. Высокая эффективность и безопасность ИАПФ у больных АГ и СД типа 2 была подтверждена многочисленными крупномасштабными клиническими исследованиями. К ним относится исследование САРРР, целью которого было сравнение эффективности терапии диуретиками с b-блокаторами и каптоприла у пациентов с АГ. Всего в исследовании участвовали 10 985 пациентов в возрасте 25–66 лет, с уровнем ДАД>100 мм рт. ст. Исследование продолжалось 6 лет.
   Из 717 пациентов с СД, включенных в исследование САРРР, 337 получали каптоприл в дозе 50–100 мг 1–2 раза в сутки, 380 – терапию диуретиками и/или b-блокаторами. На фоне каптоприла отмечено снижение относительного риска сердечно-сосудистой смертности на 41%, инфаркта миокарда на 66% и других сердечно-сосудистых осложнений на 33% по сравнению с терапией диуретиками и b-блокаторами. Кроме того, при назначении каптоприла частота возникновения СД была на 21% меньше, чем в группе альтернативной терапии. Еще одно исследование, показавшее эффективность и безопасность ИАПФ у этой категории пациентов, – ABCD. В этом исследовании сравнивали влияние нисолдипина и эналаприла на прогноз у пациентов с инсулиннезависимым СД и АГ. Оно было проспективным, рандомизированным, двойным слепым. Продолжительность исследования ABCD составила 5 лет. В исследование включали пациентов в возрасте 40–74 лет с инсулиннезависимым СД и ДАД, превышающим 90 мм рт. ст. В исследовании участвовали 470 пациентов, из которых 235 получали нисолдипин в дозе 10–60 мг в день и 235 – эналаприл 5–40 мг. Было установлено, что в группе нисолдипина частота инфаркта миокарда такая же, как в популяции данной категории больных, а эналаприл обладает выраженным защитным действием.
   В исследовании HOPE также была доказана высокая эффективность и безопасность ИАПФ у больных СД. Из 9297 больных, включенных в исследование, у 3577 имелся СД. У этих пациентов, помимо показателей, оцениваемых в общем исследовании, определяли риск возникновения нефропатии. Это подисследование получило название МICRO-HOPE.
   L.Dominguez и соавт. на группе пациентов с эссенциальной АГ и АГ в сочетании с СД показали, что прием квинаприла не вызывает изменения липидного спектра, толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину.
   Также T.Lenz и соавт. показали, что ИАПФ квинаприл не оказывает неблагоприятного воздействия на углеводный обмен.
   В исследовании EUREKA было достигнуто достоверное улучшение в подгруппе пациентов с СД (1266 больных). В начале исследования число пациентов с уровнем АД 135/85 мм рт. ст. не превышало 1%, но после приема квинаприла 65% больных достигли уровня ДАД<85 мм рт. ст., 24% – САД<135 мм рт. ст. и 19% – уровня АД<135/80 мм рт. ст. В среднем в этой подгруппе снижение АД составило 25/14 мм рт. ст. Сходные результаты были получены в другом крупном исследовании – ASCEND. В нем участвовали 10 782 пациента с мягкой и умеренной АГ. Квинаприл назначали в дозе 10–80 мг в сутки в течение 12 нед. Среднее снижение АД составило 22/12,5 мм рт. ст., и контроль АД (Ј140/90 мм рт. ст) был достигнут у 54,2% лечившихся. При этом АД контролировалось достаточно эффективно в различных подгруппах включенных в исследование больных – у лиц моложе 65 лет и старше 75 лет, у мужчин и женщин, у пациентов с СД.
   В исследовании проф. И.Е.Чазовой изучали антигипертензивную эффективность квинаприла у пациентов с мягкой и умеренной АГ и сопутствующим СД типа 2. Кроме того, было изучено влияние квинаприла на показатели углелияние квинаприла на показатели углеводного, липидного обмена и ГМЛЖ у данного контингента больных.
   В исследование включены 17 пациентов (10 мужчин и 7 женщин), средний возраст которых составил 48,73±8,79 года. Все пациенты имели мягкую/умеренную АГ в сочетании с СД типа 2. В исследовании на фоне лечения квинаприлом достоверно снизилось как САД, так и ДАД, в дневное и ночное время (по результатам суточного мониторирования АД). Позитивное влияние квинаприла на показатели суточного мониторирования АД выявлено уже через 3 мес лечения и сохранялось на протяжении 12 мес лечения. При этом ЧСС достоверно не изменялась. Монотерапия квинаприлом приводила также к постепенному улучшению показателей углеводного и липидного метаболизма.
   Выраженный гипотензивный эффект, позитивное метаболическое и кардиопротективное действие терапии квинаприлом сопровождались хорошей переносимостью лечения. Ни у одного пациента не было выявлено нежелательных явлений, связанных с приемом препарата.
   Хороший гипотензивный эффект квинаприла сопровождался повышением чувствительности к инсулину, улучшением показателей углеводного обмена и липидного профиля. Полученные данные свидетельствуют о безопасности применения квинаприла у больных СД типа 2. Кроме того, благоприятные метаболические и гипотензивный эффекты в сочетании со способностью квинаприла уменьшать ГМЛЖ суммарно значительно снижают степень сердечно-сосудистого риска у больных СД типа 2 [23].
   В 2003 г. завершилось крупное Российское исследование ЭКО (многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование по изучению эффективности изменения образа жизни и терапии ИАПФ – квинаприлом (аккупро) у больных с АГ и дополнительными факторами риска), которое было инициировано Отделом системных гипертензий под руководством проф. И.Е.Чазовой (НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК).
   Одной из целей этого исследования являлась оценка эффективности антигипертензивной терапии ИАПФ квинаприлом на фоне немедикаментозных мероприятий у больных АГ и с другими факторами сердечно-сосудистого риска, такими как избыточная масса тела, нарушение углеводного, липидного обмена, табакокурение.
   В исследовании участвовали 1974 пациента. Пациенты были разделены на две группы: группа контроля продолжала принимать предшествующее антигипертензивное лечение (многие пациенты получали комбинированную терапию с применением 2–3 антигипертензивных препаратов и более), вторая группа принимала квинаприл, дозу которого титровали в зависимости от уровня АД (доза квинаприла 20–40 мг/сут). Целевого уровня АД достигли 85% пациентов без СД типа 2 в группе аккупро, в контрольной группе – только 46% пациентов. Целевого уровня АД достигли 60% курящих пациентов в группе аккупро и 46% пациентов в контрольной группе. У курящих на фоне приема аккупро достоверно снижались уровни общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности и глюкозы, тогда как у больных контрольной группы достоверно снизились только уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности; содержание общего холестерина и триглицеридов в группе аккупро снижалось достоверно больше, чем в группе контроля. При этом в обеих группах уменьшение массы тела в результате немедикаментозных мероприятий было равнозначным.
   В исследовании ЭКО достоверно лучше результаты лечения квинаприлом (аккупро) в отношении показателей углеводного и липидного обменов получены у больных СД типа 2 и у курящих, т.е. у больных с более тяжелым нарушением функции эндотелия сосудов. Такой позитивный результат объясняется значительным улучшением эндотелиальной функции на фоне терапии квинаприлом.
   Таким образом, квинаприл (аккупро) оказывает положительное влияние на несколько основных звеньев патогенеза метаболического синдрома, которые являются и факторами сердечно-сосудистого риска.   

Выводы исследования ЭКО:
   
1. Терапия квинаприлом (аккупро) у больных с ожирением и АГ привела к достоверному повышению холестерина липопротеидов высокой плотности, в отличие от группы контроля.
   2. Квинаприл (аккупро) у больных СД типа 2 и АГ достоверно снижал гликемию натощак, содержание триглицеридов, холестерина низкой плотности, мочевой кислоты и увеличивал холестерин липопротеидов высокой плотности по сравнению с больными без СД, у которых достоверно снизился только уровень холестерина липопротеидов низкой плотности.
   3. Антигипертензивный эффект квинаприла (аккупро) проявлялся в равной мере у курящих и некурящих пациентов.
   4. У курящих пациентов достоверно снижалась гликемия натощак на фоне терапии квинаприлом (аккупро).
   5. В результате лечения аккупро отмечены достоверное снижение уровней общего холестерина, триглицеридов и тенденция к уменьшению холестерина липопротеидов низкой плотности у курящих и некурящих пациентов.
   6. На фоне терапии аккупро у курящих больных САД, ДАД, содержание общего холестерина и триглицеридов снижались достоверно больше, чем в группе контроля [24].
   Таким образом, на рубеже ХХ века доказано, что в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний особое место занимает ЭД. Ведущими гуморальными эндотелиальными модуляторами дилатации являются системы брадикинина и ЭФР-NO. Основная роль эндотелия как нейроэндокринного органа связана с обеспечением дилатации сосудистого русла, соответствующей потребности периферической мускулатуры и внутренних органов в адекватном нагрузкам кровоснабжении. Основные причины развития ЭД многообразны и связаны главным образом с длительно существующей гемодинамической перегрузкой проводящих артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией РААС, симпатико-адреналовой и ряда других нейрогуморальных систем, что проявляется извращением дилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой действия систем брадикинина и ЭФР-NO. Наиболее эффективными средствами терапии эндотелиальной дисфункции являются ИАПФ, преимущество которых связано не столько с уменьшением синтеза AТ II, сколько с замедлением деградации брадикинина и восстановлением функции рецепторного аппарата эндотелия. Среди ИАПФ наиболее эффективными представляются препараты, обладающие высокой аффинностью к тканевой РААС. Средством выбора в устранении ЭД может явиться квинаприл (аккупро), превосходящий по этому качеству другие ИАПФ.   

Литература
1. Dzau VJ. Tissue rennin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch Tern Med 1993; 153: 937–42.
2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Кардиология. 2001; 5: 100–4.
3. Ferrari R, Bachetti T, Guardigli G et al. Bradykinin and coronary artery disease. Eur Heart J 2000; 2 (Suppl. H): H14–H19.
4. Haefeli WE, Linder L, Lusher TF. Quinaprilat induces artepial vasodilation mediated by nitric oxide in humans. Hypertension 1997 Oct; 30 (4): 912–7.
5. Horing B, Arakawa N, Haussmann D et al. Differential effects of quinaprilat and enalaprilat on endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 98: 2842–8.
6. Anderson TJ, Elstein E, Haber H et al. Comparative stady of ACE-Inhibition, angiotensin II antagonism, and calsium channel blockade on flow mediated vasodilatation in patients with coronary disease (BANFF Study). J Am Coll Cardiol 2000; 35: 60–6.
7. Maclean D. Quinapril: а double-blind, placebo-controlled trial in essential hypertension. J Vascular Dis 1989; 4: 370–81.
8. Parra-Carrillo Jose Z, Olvera S, Verdjeo J et al. Multicentric study of quinapril, an angiotensin converting enzyme inhibitor, in the treatment of mild to moderate essential hypertension. Curr Ther Res 1992; 51: 185–95.
9. Wadworth AN, Brogden RN. Quanapril: a revive of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders. Drugs 1991; 41 (3): 378–99.
10. Parageorgiou A, Karayannis A, Athyros V et al. A comparative study of the efficacy and safety of quinapril and lisinopril in patients with mild to moderate hypertension. Drug invest 1994; 7 (1): 396–404.
11. Romero R, Castellote Е, Ocon J et al. Controlled multicenter study with quinapril, hydrochlorothiazide, and combination in patients with moderate to severe hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: 114–8.
12. Ienz Т, Schulte К-L, Wagner В et al. Quinapril, hydrochlorothiazide, and combination in patients with moderate со severe hypertension. Eur Heart J 1994; 15: 940–6.
13. Hausberg М. Angiotensin converting enzyme inhibitor versus beta- blocker for treatment of hypertension. 17'" scientific meeting ог 1йе international society of hypertension. 1998; 24.16.
14. Parageotgiou А, Karayiannts A, Athutos V et al. A comparative study of the efficacy and safety of quinapril and lisinopril in patients with mild to moderate hypertension. Drug Invest 1994; 7: 13–7.
15. Nakajima Т, Yamda Т, Setoguchi М. Quinapril provides more potent inhibition of tissue АСЕ than enalapril. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19: 102–7.
16. Kannel WВ. In: Left ventricular hypertrophy and regression. London: Messerrli 1992; 359: 1600–3.
17. Franz I-W, Tonnesmann U, Muller JF. Time course of complete regression of left ventricular hypertrophy during long-term antihypertensive therapy with АСЕ inhibitors. 8-th european meeting on hypertension. 1997; 100.
18. Clroux J. Endothelium: а new target for cardiovascular therapeutics. J Am Coll Cardiol 2000; 1: 67–70.
19. Мартынов А.И., Гороховская Г.Н. и др. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции. Фарматека. 2005; 9: 31–4.
20. Volkova N et al. Efficacy of quinapril in hypertensive patients with obesity. J Hypertens 1999; 17 (Suppl. 3): S294.
21. Larochelle P. Effect of quinapril on the albumin excretion rate in hatients with mild to moderate essential hypertension. Am J Hypertens 1996; 9: 551–9.
22. Dominguez LХ, Barbagallo M, Kattah W et al. Quinapril reduces microalbuminuria in essential hypertensive and in diabetic hypertensive subjects. Am J Hypertens 1995; 8: 808–14.
23. Чазова И.Е., Мычка В.Б. и др. Роль ИАПФ в лечении сахарного диабета типа 2: фокус на аккупро. Артериал. гипертензия (Репринт) 2003; 3–6.
24. Чазова И.Е., Мычка В.Б. и др. Эффективность квинаприла у больных с множественными факторами сердечно-сосудистого риска (результаты Российского, многоцентрового, рандомизированного исследования "ЭКО"). Кардиоваскул. тер. и профилакт. 2004; 3: 4–10.



В начало
/media/system/05_02/33.shtml :: Sunday, 13-Nov-2005 21:09:23 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster