Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 2/2005 КАРДИОЛОГИЯ

Влияние уровня мочевой кислоты в сыворотке крови на сердечно-сосудистые события по результатам исследования LIFE


В нескольких больших эпидемиологических исследованиях была выявлена взаимосвязь повышенного уровня мочевой кислоты сыворотки крови (СМК) и риска развития сердечно-сосудистых осложнений как в общей популяции, так и у больных с артериальной гипертензией (АГ). И хотя этот факт известен более 50 лет, интерес к этой проблеме в последнее время возрос. Некоторые авторы предлагают считать СМК независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), однако другие говорят лишь о связи СМК с такими факторами риска, как гипертония, заболевание почек, повышенный уровень липопротеидов, применение мочегонных препаратов. В ряде работ отмечена более сильная независимая связь СМК с ССЗ у женщин в сравнении с мужчинами, у представителей черной расы в сравнении с белой, а также у больных с гипертонией или застойной сердечной недостаточностью в сравнении с общей популяцией. Предлагаемые патофизиологические механизмы влияния СМК при ССЗ пока не подтверждены в клинических исследованиях. Есть данные, что гиперурикемия связана с эндотелиальной дисфункцией, замедлением окислительного метаболизма, адгезией тромбоцитов, нарушением реологии крови и агрегации. СМК является маркером повреждения почек и в свою очередь может вызывать заболевание почек у грызунов.
   Признаком, который отличает лозартан от других антагонистов рецепторов ангиотензина II первого типа, является способность молекулы лозартана (но не его активных метаболитов) снижать уровень СМК путем влияния на реабсорбцию уратов в почечных проксимальных канальцах. В норме и у больных с гипертонией введение лозартана вызывает устойчивое снижение уровней СМК. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты кальция оказывают слабый урикозурический эффект, но не снижают концентрацию СМК. Диуретики увеличивают уровень СМК, в то время как b-блокаторы не влияют на концентрацию СМК.
   До настоящего времени не было показано, как влияет снижение уровня СМК на фоне лечения на риск осложнений ССЗ. Исследование LIFE (Losartan Intervetion For Endpoint reduction in hypertension – Изучение влияния лозартана на конечные точки при гипертонии), которое было организовано с целью сравнения эффектов лозартана и атенолола у больных высокого риска с гипертонией и гипертрофией левого желудочка (ЛЖ), предоставило уникальную возможность не только оценить связь исходного уровня СМК и других факторов риска ССЗ с результатами наблюдений, но также изучить связь изменений уровней СМК при лечении лозартаном с прогнозом.   

Методы
   
Для оценки взаимосвязи СМК и лечения с первичной комбинированной конечной точкой (смерть от сердечно-сосудистых причин, фатальный или нефатальный инфаркт миокарда, фатальный или нефатальный инсульт) использовался регрессионный анализ Кокса.   

Результаты
   
Исходный уровень СМК высокодостоверно связан с большей частотой сердечно-сосудистых событий [ОШ 1,024 (95% ДИ 1,017–1,032) на 10 мкмоль/л, p<0,0001] в изучаемой группе. Связь оказалась значимой для женщин [ОШ=1,025 (1,013–1,037), p<0,0001] и незначимой для мужчин [ОШ=1,009 (0,998–1,019), p=0,108]. После корректировки по Фрамингемскому индексу рисков не выявлено связи СМК и сердечно-сосудистых событий в общей группе [ОШ=1,006 (0,998–1,014), p=0,122] и для мужчин [ОШ=1,006 (0,995–1,017), p=0,291], однако для женщин эта связь оказалась высокодостоверной [ОШ=1,013 (1–1,025), p=0,0457]. Увеличение СМК за время исследования было бЧльшим (p<0,0001) в группе больных, получавших атенолол (44,4±72,5 мкмоль/л) в сравнении с больными, лечившимися лозартаном (17,0±69,8 мкмоль/л). СМК как величина, изменяющаяся во время исследования, была сильно связана с частотой событий в общей группе (p<0,0001). Вклад СМК в эффект лозартана на первичную комбинированную конечную точку составил 29% (14–107%), p=0,0004. Связь между изменяющейся СМК и повышенным сердечно-сосудистым риском оказался сильнее у женщин (p<0,0001) в сравнении с мужчинами (p=0,0658), хотя связь "пол – исход" не была статистически значимой (p=0,079).   

Обсуждение
   
В исследовании LIFE у женщин исходные значения СМК были значимо связаны с большей частотой комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инсульт, инфаркт миокарда), даже с корректировкой по другим факторам сердечно-сосудистого риска, тогда как у мужчин эта связь не наблюдалась при однофакторном анализе или даже после корректировки по Фрамингемскому индексу рисков, хотя у мужчин была отмечена слабая связь между СМК и факторами риска, когда они рассматривались отдельно. Лозартан, антагонист рецепторов ангиотензина II первого типа, обладающий воздействием на СМК, уникальным для данного класса препаратов, значимо подавлял увеличение СМК в сравнении с атенололом, блокатором b-рецепторов, за 4,8 года наблюдения у взрослых больных АГ и гипертрофией ЛЖ. Вклад СМК в терапевтический эффект лозартана на первичную комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть, фатальный или нефатальный инфаркт миокарда, фатальный или нефатальный инсульт) был оценен как 29% (14–107%), p=0,004. Этот вклад оказался значимее у женщин, чем у мужчин.
   Результаты исследования LIFE отличаются от результатов других исследований при АГ, сравнивающих лечение одним из препаратов нового класса с известным препаратом (диуретиком или b-блокатором). До сегодняшнего дня не было исследований при эссенциальной АГ, которые бы показали четкое снижение ССЗ и смертности, не связанное с диуретиками или b-блокаторами. Уникальный гипоурикемический эффект лозартана может внести свой вклад в полученные данные. Исследование LIFE является первым исследованием, продемонстрировавшим, что уменьшение СМК связано с положительным влиянием на частоту осложнений при лечении АГ.
   Связь между СМК и риском сердечно-сосудистых событий четко установлена, но факт, является ли это взаимодействие причинно-следственным, остается неясным. СМК может играть патогенетическую роль при сердечно-сосудистой патологии или же может быть просто маркером других факторов риска ССЗ. Не проводились ни эпидемиологические исследования, ни контролируемые вмешательства в данной популяции, которые бы могли дать ответ на этот вопрос. Хотя исследование LIFE не было спланировано с данной целью, оно дало уникальную возможность изучить эффекты препарата, который уменьшает влияние СМК на сердечно-сосудистые осложнения в популяции высокого риска при гипертонии.
   Уровень СМК (которая фильтруется, реабсорбируется и секретируется в почечных проксимальных канальцах) тесно связан с почечной функцией и повышением артериального давления (АД). Креатинин сыворотки – независимый фактор сердечно-сосудистого риска, а повышенный уровень СМК может отражать снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и, следовательно, быть маркером сердечно-сосудистого риска. Отмечена также положительная корреляция СМК с мочевой экскрецией альбумина. После корректировки по этим величинам, отражающим почечную функцию, СМК сохраняла предсказующую силу в отношении сердечно-сосудистых событий в исследовании LIFE, указывая на более тонкую взаимосвязь с почечными механизмами или даже независимость от почечной функции. Гиперурикемия при гипертонии может быть вызвана сниженным клиренсом почечных уратов, независимым от глобальных изменений в клубочковой фильтрации, которые в свою очередь могут быть опосредованы увеличением лактата сыворотки. Лактат сыворотки ингибирует секрецию уратов через систему транспорта обмена анионов в канальцах. Другое возможное объяснение состоит в том, что сниженная экскреция мочевой кислоты может быть связана с повышенной реабсорбцией натрия и воды в проксимальных канальцах, так как реабсорбция уратов, натрия и воды осуществляется одной и той же транспортной системой. Новая концепция сользависимой гипертонии в результате повреждения почечных капилляров и возникновения локальной ишемии могла бы объяснить патогенетическую связь гиперурикемии с АГ. Гиперурикемия у человека связана с почечной вазоконстрикцией, и отмечена ее положительная корреляция с активностью ренина плазмы у больных АГ, означая, что СМК может вызывать неблагоприятные эффекты, опосредованные активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Гиперурикемия может быть маркером почечного заболевания или повреждения капилляров, однако существуют доказательства того, что гиперурикемия сама может вызывать почечное заболевание. Недавно был предложен новый механизм, обнаруженный у грызунов, посредством которого мочевая кислота может вызывать развитие гипертонии, стимулируя афферентную артериолопатию и повреждение канальцев и интерстиция, ведущим к АГ. Повреждения почек и АГ могут быть предотвращены или даже подвергнуты обратному развитию путем снижения уровня мочевой кислоты, а также лечением ИАПФ или аргинином. Имеет ли мочевая кислота подобные нефротоксический и прогипертонический эффекты у человека в настоящее время неизвестно, необходимо проведение дальнейших исследований.
   Давно известно, что СМК связана с уровнем гемоглобина, а гиперурикемия часто встречается у больных эритремией. Эта взаимосвязь может быть объяснена повышенной деградацией эритроцитов у больных эритроцитозом. Повышенный гематокрит и, следовательно, вязкость крови могут объяснять связь СМК и сердечно-сосудистого риска, поскольку ухудшенная реология крови – хорошо установленный фактор риска ССЗ, а уровень гемоглобина является предиктором событий в исследовании LIFE. Уровень гемоглобина больше снижался в группе лозартана в сравнении с группой атенолола. Данное исследование наводит на мысль о антиэритропоэтическом эффекте лозартана даже у больных, не подвергавшихся трансплантации, что соответствует данным, полученным в некоторых, однако не всех работах. Другим объяснением снижения концентрации гемоглобина скорее может быть увеличение объемов крови и плазмы, вторичное по отношению к вазоконстрикции, заблокированной ангиотензином II, чем сниженный эритропоэз. Число эритроцитов не измерялось в данном исследовании.
   Если уровень СМК является независимым фактором сердечно-сосудистого риска, можно размышлять, будет ли более низкий уровень гемоглобина и, следовательно, сниженная деградация эритроцитов, сопровождаемая более низкими значениями СМК, снижать сердечно-сосудистый риск. Интересно, что была обнаружена положительная связь между значениями гемоглобина в конце исследования и СМК у женщин, но не у мужчин, и это может частично объяснять сильную взаимосвязь сердечно-сосудистых событий и СМК у женщин.
   В соответствии с сообщениями из Chicago Heart Association Detection Project и NHANES I мы обнаружили взаимосвязь исходных значений СМК и сердечно-сосудистых событий у женщин, но не у мужчин. Обнаружена также значимо более сильная связь между СМК, меняющейся во времени, и сердечно-сосудистыми событиями у женщин в сравнении с мужчинами. Однако не найдено убедительное объяснение постоянно наблюдаемому различию по полу в данном исследовании. Более тесная взаимосвязь СМК и других факторов сердечно-сосудистого риска у женщин, чем у мужчин, как и в общей популяции в исследовании LIFE, может иметь одно объяснение; тесная связь СМК и возраста у женщин – другое. Хотя значения СМК у девочек и мальчиков в детстве сходны, в период полового созревания появляются различия по полу. Значения СМК сохраняются более низкими в женской популяции. Вероятно, это происходит из-за повышенного почечного клиренса уратов, связанного с эстрогеном у женщин в пременопаузе, а также может быть связано с более низкими значениями гемоглобина у женщин в пременопаузе. Однако у женщин после наступления менопаузы СМК увеличивается и почти достигает значений, наблюдаемых у мужчин того же возраста. Показано, что женщины, получающие заместительную гормональную терапию, имеют значительно более низкие уровни СМК, чем те, кто не получает такого лечения. Wingrove и соавт. утверждают, что комплексные метаболические изменения, скорее связанные с менопаузой, чем с возрастом, были связаны с наблюдаемым увеличением СМК.
   СМК увеличивалась в обеих группах, в среднем на 10 мкмоль/л ежегодно в группе атенолола и на 6 мкмоль/л ежегодно в группе лозартана. К моменту появления первичной конечной точки или окончания наблюдения 86% больных в группе лозартана и 85% больных в группе атенолола получали гипотиазид вне зависимости от пола. Средняя доза гипотиазида составила приблизительно 20 мг в обеих группах. Для тех, кто впервые получил гипотиазид во время исследования, средняя разница СМК между началом исследования и следующим измерением СМК составила 26 мкмоль/л (41 мкмоль/л в группе атенолола и 12 мкмоль/л в группе лозартана). В данном исследовании не было значимых результатов при разделении на группы с повышением СМК>59,5 мкмоль/л (1 мг/дл) и <59,5 мкмоль/л (1 мг/дл). Кроме того, у больных в обеих группах отмечено повышению креатинина сыворотки за 4,8 года наблюдения, что говорит об ухудшении функции почек. Ухудшение функции почек было схожим в обеих группах лечения, что связано, скорее, с возрастным уменьшением СКФ, чем с эффектами исследуемых препаратов или сопутствующей терапии, в том числе гипотиазида, которые не отличались между группами. Параллельные изменения креатинина сыворотки в обеих группах делали поправку на креатинин как переменную, зависящую от времени, менее значительной, так же как и отсутствие изменений глюкозы плазмы крови в какой-либо из групп в течение всего лечения. Вероятность влияния других препаратов, влияющих на концентрацию мочевой кислоты, низкая; однако в данном исследовании такого контроля не проводилось. Гипоурикемический эффект лозартана – наиболее разумное объяснение различия в увеличении СМК в обеих группах. Как почечный вазодилататор, лозартан в отличие от атенолола может ослаблять почечную вазоконстрикцию, увеличивая фильтрацию уратов в канальцах. Измерения креатинина сыворотки в данном исследовании не могут исключить улучшение клубочковой фильтрации, потому что незначительные изменения СКФ не обязательно отражаются в изменениях креатинина сыворотки.
   Мочегонные часто используются как гипотензивные препараты либо отдельно, либо в сочетании с другими лекарствами. Развитие гиперурикемии и подагры – хорошо известный побочный эффект такого лечения. В исследовании LIFE 373 больных имели одну или более атак подагры, расцененных как неблагоприятное событие, с равной частотой в обеих группах: 185 в группе атенолола и 188 в группе лозартана. Комбинация лозартана и диуретика может предотвращать гиперурикемию при лечении гипертонии, и это делает назначение лозартана в сочетании с диуретиком целесообразным. Гиперурикемия, развившаяся вследствие диуретической терапии, становится фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) больные, у которых развилась гиперурикемия на фоне лечения хлорталидоном, имели такую же частоту сердечно-сосудистых событий, что и больные, получавшие плацебо.   

Вывод
   
Результаты исследования LIFE позволяют с уверенностью говорить о связи между СМК и сердечно-сосудистыми осложнениями у женщин с АГ. По данным LIFE, ослабление увеличения СМК, вне зависимости от того, связано ли это увеличение со снижением СКФ или же с применением мочегонных препаратов, уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий у больных высокого риска. Уникальные результаты этого исследования отчасти могли быть получены благодаря способности лозартана снижать содержание мочевой кислоты в сыворотке крови.   

Заключение
   
Hoieggen и соавт. (2003 г.) был проведен анализ взаимосвязи уровня СМК при терапии лозартаном и первичной комбинированной конечной точки (кардиоваскулярная смертность, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный инсульт) в исследовании LIFE. В данной работе с помощью специального статистического анализа было показано, что замедление нарастания уровня мочевой кислоты под действием лозартана (в сравнении с атенололом) вносит значительный вклад (29%) в снижение частоты возникновения событий первичной конечной точки. Данная взаимосвязь была особенно выражена у женщин. Таким образом, 13% снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при приеме лозартана в сравнении с атенололом почти на треть было обусловлено гипоурикемическим эффектом лозартана. Следовательно, данный эффект лозартана может быть одной из причин снижения риска сердечно-сосудистых осложнений в большей степени, чем просто эффект снижения АД (как у других антигипертензивных препаратов).   

Литература
1. Hoieggen A et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney International 2004; 65: 1041–9.
2. Daskalopoulou SS et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney Int 2004; 66 (4): 1714–5.



В начало
/media/system/05_02/52.shtml :: Sunday, 13-Nov-2005 21:09:30 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster