Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 2/2005 КАРДИОЛОГИЯ

Дозозависимая реакция на зофеноприл при артериальной гипертонии Исследование данных суточного мониторирования артериального давления


Кальциевая соль зофеноприла является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который рекомендуют применять при лечении эссенциальной артериальной гипертонии (АГ), а также после инфаркта миокарда. В анамнезе у многих больных, перенесших инфаркт миокарда, уже имеется АГ и гипертрофия желудочков. Поэтому в этой группе больных необходимо применять препараты, влияющие на артериальное давление (АД) и предотвращающие ремоделирование стенки левого желудочка. Ингибиторы АПФ обеспечивают такую возможность, и результаты крупного клинического исследования SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation) показали эффективность зофеноприла у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда и АГ в анамнезе.
   Зофеноприл аналогично каптоприлу содержит сульфгидрильную группу, которая может участвовать в реализации его гипотензивного действия. Зофеноприл представляет собой молекулу-предшественник активного вещества, которая быстро всасывается и почти полностью преобразуется в активный метаболит зофеноприлат, по эффективности превосходящий каптоприл в 3–10 раз и действующий более длительно. Более того, время полувыведения у зофеноприлата существенно больше, чем у каптоприла (5,5 против 1,9 ч).
   У здоровых добровольцев максимальное подавление активности АПФ в плазме крови развивалось приблизительно через 1–1,5 ч и продолжалось в среднем до 9,5 ч после однократного приема зофеноприла внутрь. У больных, страдающих легкой и среднетяжелой эссенциальной АГ, максимальное снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД в положении лежа достигается через 2 ч после введения препарата.
   Целью данного исследования была оценка гипотензивного действия различных доз препарата, безопасность и переносимость зофеноприла при 6-недельном приеме у пациентов, страдающих легкой и среднетяжелой АГ.

Демографические и исходные гемодинамические показатели пациентов (анализ intent-to-treat) [показатели представлены в виде среднего ± стандартное отклонение]

Показатель

Плацебо(n=43)

Зофеноприл 7,5 мг(n=43)

Зофеноприл 15 мг(n=39)

Зофеноприл 30 мг(n=44)

Зофеноприл 60 мг( n=42)

Мужчины/женщины

24/19

28/15

20/19

19/25

23/19

Возраст, лет

50,9 ± 9,6

50,0 ±10,5

51,3 ±9,6

51,6 ±8,4

51,3 ±9,4

Масса тела, кг

74,8 ±13,1

74,2 ±12,8

71,2 ±11,9

71,8 ±15,5

75,1 ± 12,8

Рост, см

168 ±9

169 ±7

168 ±9

166 ±9

169 ±7

САД, мм рт. ст.

159,4 ±12,8

154,5 ±10,9

154,4 ±14,1

157,8 ±12,3

157,5 ±12,9

ДАД, мм рт. ст.

102,4 ±3,5

101,7 ±3,7

100,8 ±4,1

101,4 ±3,4

102,2 ±3,8

ЧСС, уд/мин

76,5 ±11,2

77,9 ± 7,2

76,9 ± 9,2

76,1 ± 7,8

78,8 ± 8,5

СМАД систолического, мм рт. ст.

142,0 ±11,2

137,1 ±13,2

139,9 ±14,2

141,1 ±14,2

139,4±11,3

СМАД диастолического, мм рт. ст.

88,8 ± 7,4

87,2 ± 9,5

87,9 ± 8,8

87,6 ±9,0

87,4 ± 7,5

СМАД — ЧСС, уд/мин

74,1 ±9,9

74,8 ±7,1

73,8 ±10,3

73,8 ± 8,2

75,0 ± 7,5

Примечание. СМАД – суточное мониторирование артериального давления, ЧСС – частота сердечных сокращений.

Рис. 1. Средние значения изменений (±95% доверительный интервал) ДАД при амбулаторном суточном мониторировании при ITT-анализе.

 

Рис. 2. Средние значения изменений (±95% доверительный интервал) ДАД в дневные и ночные часы при ITT-анализе.

Рис. 3. Средние значения изменений (±95% доверительный интервал) максимального ДАД с учетом эффекта плацебо при амбулаторном мониторировании при ITT-анализе.

Рис. 4. Средняя доля пациентов (±95% доверительный интервал) с нормализацией ДАД [<90 мм рт. ст.] в конце периода лечения, определенная при амбулаторном мониторировании при ITT-анализе.

 

 Рис. 5. Среднее изменение значений САД [a] и ДАД [б] в группах пациентов младше и старше 50 лет.

  

Материал и методы
   
Исследование было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым, в параллельных группах. Протокол исследования соответствовал международным стандартам ICH GCP. Исследование состояло из 2-недельного вводного периода приема плацебо (в течение которого применяемые ранее гипотензивные препараты отменяли, причем допускалось изменение ДАД по сравнению с исходным на менее 10 мм рт. ст.), после которого проводили 6-недельный период лечения. В конце вводного периода пациентов с ДАД >95 и <110 мм рт. ст. рандомизировали для приема двойного слепого лечения зофеноприлом в дозах 7,5, 15, 30 и 60 мг либо плацебо 1 раз в день. Обследуемые должны были каждое утро (с 8 до 10 ч) принимать по 1 таблетке изучаемого препарата. Одновременно разрешалось принимать препараты, которые не влияли на АД.
   В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет, страдающих легкой или среднетяжелой эссенциальной АГ (среднее значение ДАД >95 и <110 мм рт. ст.). Не включали пациентов с тяжелым течением и вторичной АГ, поражениями органов-мишеней; тяжелой сопутствующей патологией, способной повлиять на результаты, а также страдающих гиперчувствительностью к ингибиторам АПФ. Пациенты, включенные в исследование, посещали клинику 8 раз: в 1, 7, 15-й дни вводного периода и в 1, 15, 30, 42, 45-й день периода активного лечения.
   Эффективность антигипертензивного действия зофеноприла оценивали по изменению среднего значения суточного ДАД от исходного (день 1) до окончания периода лечения (первичная конечная точка). Дополнительной конечной точкой было снижение среднего ДАД в дневные (7–22 ч) и ночные (22–7 ч) часы.
   При каждом посещении клиники проводили измерение АД с помощью ртутного сфигмоманометра в конце интервала между приемами препарата. Для статистического анализа определяли среднее значение трех последовательных измерений. Кроме того, пациентам двукратно проводили суточное амбулаторное мониторирование АД (СМАД) на 1-й и 42-й дни. Приверженность терапии оценивали путем подсчета возвращенных таблеток.
   С целью контроля за безопасностью во время вводного периода и в конце фазы лечения снимали ЭКГ, проводили лабораторное обследование. Нежелательные явления регистрировали при каждом посещении клиники. Исследователи описывали характер, продолжительность нежелательных явлений и их связь с изучаемым препаратом.
   Статистический анализ проводили, исходя из предположения, что все пациенты получили предписанное лечение (intent-to-treat – ITT), учитывая всех пациентов, которым хотя бы 1 раз измеряли АД в течение фазы активного лечения, и группу обследуемых, включенную в протокол [per-protocol (PP) population].   

Результаты
   Демографические показатели и исходные    данные по пациентам
   
Рандомизированны 211 пациентов (114 мужчин и 97 женщин), которым назначали плацебо (n=43) или зофеноприл в дозе 7,5 мг (n=43), 15 мг (n=39), 30 мг (n=44), 60 мг (n=42). Из исследования были исключены 18 пациентов вследствие неудовлетворительного ответа (n=2), развития нежелательных явлений (n=3), немедицинских причин (n=7), по неизвестным причинам (n=5). Демографические и исходные гемодинамические показатели пяти групп обследуемых оказались сопоставимыми (см. таблицу).
   Эффективность
   При лечении зофеноприлом (рис. 1) было выявлено статистически значимое дозозависимое снижение среднего значения суточного ДАД от исходного (день 1) до окончания лечения (день 42). Пороговая доза зофеноприла, обеспечивающая гипотензивное действие, составляла 15 мг (p=0,0018). При анализе изменения ДАД при суточном мониторировании для различных доз была выявлена статистически значимая линейная регрессия. Аналогично, среднее значение суточного САД статистически значимо дозозависимо снижалось после лечения зофеноприлом в дозах от 7,5 до 60 мг (снижение на 2,6–10,2 мм рт.ст.).
   Средние значения изменений ДАД при изолированном анализе для дневных и ночных часов при ITT-анализе представлены на рис. 2. Для средних значений ДАД в дневные и ночные часы наблюдалось дозозависимое снижение (снижение на 3,9–10,1 и 0,9–5,3 мм рт. ст. соответственно; различие статистически недостоверно). Более выраженное снижение ДАД в дневные и ночные часы наблюдалось в группе, получавшей 60 мг зофеноприла (p=0,0001). Гипотензивное действие зофеноприла было более выраженным в дневные часы. При учете эффекта плацебо средние максимальные значения ДАД снижались на 2 мм рт. ст. для каждых 7,5 мг повышения дозы зофеноприла в диапазоне доз 7,5–30 мг, а при более высоких дозах выравнивались (рис. 3).
   В конце периода лечения доля пациентов, у которых ДАД в положении сидя нормализовалось (<90 мм рт.ст.), оказалась линейно связана с дозой зофеноприла (рис. 4). Пороговое значение дозы зофеноприла (определенное по отсутствию перекрывания доверительных интервалов между дозой зофеноприла и плацебо) составило 15 мг.
   Кроме того, был проведен анализ с группированием данных по возрасту (младше и старше 50 лет). Было выявлено, что зофеноприл оказывает более выраженное дозозависимое влияние на САД в положении сидя в старшей возрастной группе (рис. 5, а). Хотя влияние зофеноприла на ДАД было выражено слабее, чем на САД, в группе пациентов старше 50 лет оно также оказалось значительным (рис. 5, б).
   Безопасность и переносимость
   Во время фазы лечения нежелательные явления развились у 7 пациентов, из которых 3 были исключены из исследования (1 из группы плацебо и 2 из группы, получавшей зофеноприл). С приемом изучаемого препарата были, по мнению исследователя, связаны только 2 случая (кожные высыпания), 2 случая (гриппоподобный синдром и сонливость) развились в группе плацебо. Остальные 3 исхода (подозрение на преходящее ишемическое нарушение, почечную колику, мерцательную аритмию) были признаны тяжелыми, но не связанными с лечением. Клинически значимых изменений гематологических и биохимических показателей, а также анализов мочи выявлено не было. Степень приверженности лечению оказалась в различных группах сходной и в целом составила 98%.   

Обсуждение
   
Результаты данного исследования подтверждают наличие гипотензивного действия зофеноприла при мягкой и умеренной АГ. Гипотензивная реакция коррелировала с дозой препарата в диапазоне доз 7,5–60 мг. Как и ожидалось, зофеноприл оказывал более выраженное действие в дневные часы (ночью происходит снижение скорости обмена веществ, а положение лежа способствует снижению АД).
   Через 6 нед лечения минимальная доза зофеноприла, обеспечивая статистически значимое влияние на ДАД по сравнению с плацебо при суточном мониторировании, оказалась равной 15 мг. Такая доза отличалась от выявленной в ранее проведенных исследованиях, в которых минимально эффективная гипотензивная доза зофеноприла составляла 7,5 мг. Это различие может объясняться двумя причинами. Во-первых, ни в одном из ранее проведенных исследований не анализировали клинические показатели пациентов, страдающих АГ. Во-вторых, использованный в данном исследовании статистический подход был весьма строгим и предусматривал жесткие коррекции при множественных парных сопоставлениях.
   Таким образом, авторы этой работы рекомендуют для пациентов, сопоставимых с критериями протокола, начинать терапию зофеноприлом с 15 мг. Удвоение дозы зофеноприла позволяло увеличить гипотензивное действие почти вдвое. Последующее увеличение дозы до 60 мг не оказывало столь выраженного влияния на клинический эффект, что позволяет считать эту дозу близкой к максимальной.
   Согласно упомянутым выше клиническим показателям, наиболее эффективной была доза зофеноприла 60 мг; как и для первичной конечной точки, доза 7,5 мг не была статистически значимо более эффективной, чем плацебо. Особенно важно отметить, что доза зофеноприла 60 мг оказалась единственной, при которой доверительный интервал максимального значения ДАД с учетом эффекта плацебо превышал клинически значимый порог в 6 мм рт. ст.
   Зофеноприл в изученном диапазоне доз имеет весьма благоприятный профиль безопасности и клинически значимые нежелательные явления (кожные высыпания), которые были расценены как связанные с изучаемым препаратом, развились только у 1,2% пациентов. Эти высыпания не прогрессировали и самостоятельно разрешились после отмены препарата. Ранее полученные данные позволяют считать, что кожные высыпания чаще развиваются при приеме зофеноприла в дозах выше 30 мг. Сухого кашля, относительно часто наблюдаемого побочного эффекта ингибиторов АПФ, при приеме зофеноприла в представленной работе не отмечено. Кроме того, не было отмечено клинически значимых изменений лабораторных показателей.   

Заключение
   
Зофеноприл в дозах 30 мг и 60 мг при мягкой и умеренной эссенциальной АГ клинически значимо снижал АД. Зофеноприл в дозах 30 мг и 60 мг оказывал выраженное гипотензивное действие как в отношении снижения абсолютных значений ДАД, так и в отношении доли пациентов, у которых удавалось добиться нормализации ДАД (54,3 и 69,4% соответственно).



В начало
/media/system/05_02/56.shtml :: Sunday, 13-Nov-2005 21:09:30 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster