Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 1/2006 НЕВРОЛОГИЯ

Влияние терапии бисопрололом на перфузию головного мозга у больных с метаболическим синдромом


В.Б.Мычка, В.Б.Сергиенко, В.В.Горностаев, И.М.Двоскина, И.Е.Чазова

Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава, Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва

* Статья впервые была опубликована в журнале “Артериальная гипертензия” том 9, №5. Перепечатывается с разрешения авторов.

На протяжении длительного времени применение b-блокаторов у больных с нарушениями углеводного и липидного обмена было ограничено и даже противопоказано. Связано это было с неблагоприятным влиянием неселективных b-блокаторов на углеводный и липидный обмен. Многие селективные b-блокаторы утрачивают свою селективность в больших дозах и их антагонизм проявляется и в отношении b2-адренорецепторов. Такие b-блокаторы способны удлинять гипогликемические состояния и маскировать симптомы гипогликемии. В ряде случаев они приводят к гипергликемии и даже к гипергликемической коме, блокируя b-адренорецепторы поджелудочной железы и, таким образом, тормозят высвобождение инсулина. Неблаготворно влияя на липидный обмен, неселективные b-блокаторы приводят к повышенной атерогенности.
   Противоречивы данные литературы о влиянии b-блокаторов на состояние перфузии головного мозга у пациентов, страдающих артериальной гипертензией (АГ). В ряде исследований было показано, что кратковременная терапия b-блокаторами приводила к снижению перфузии головного мозга с развитием ишемической симптоматики [1–3]. Вероятно, это может быть вызвано уменьшением сердечного выброса. В других исследованиях применение атенолола и пропранолола в течение 2 лет приводило к увеличению мозгового кровотока, уменьшению асимметрии и восстановлению реактивности церебральных сосудов [4–7].
   Результаты исследования UKPDS показали, что селективные b-блокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) были одинаково эффективны в отношении снижения уровня артериального давления (АД), риска развития микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета (СД), смертности от осложнений СД, препятствуя развитию сердечной недостаточности и прогрессированию ретинопатии [8]. Таким образом, высокоселективные b-блокаторы способствуют снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2. JNC-VI рекомендует селективные b-блокаторы наряду с ИАПФ и диуретиками как препараты первой линии для лечения АГ и макрососудистых осложнений у больных СД типа 2.
   Самой высокой b1-селективностью из имеющихся на современном рынке b-блокаторов обладают бисопролол, небиволол и метопролол. Результаты целого ряда, в том числе и наших собственных исследований доказали не только их метаболическую нейтральность, но и позитивный эффект на липидный обмен в виде достоверного снижения уровня триглицеридов и тенденцию к улучшению показателей глюкозотолерантного теста (ГТТ), снижению инсулинорезистентности (ИР) [9–11].
   При применении бисопролола у больных СД типа 2 в плацебо-контролируемом исследовании не было выявлено гипогликемии и достоверного различия в изменении уровня глюкозы по сравнению с группой плацебо [6].
   Результаты клинического исследования по изучения влияния бисопролола на периферический кровоток показали, что применение максимальных доз бисопролола не оказывало влияния на диаметр брахиоцефальных и каротидных артерий и параметры периферического кровотока. Показатели функции почек также не претерпевали изменений в результате применения бисопролола [12]. При достаточно выраженном гипотензивном эффекте и метаболически нейтральном действии на показатели углеводного обмена и уровня холестерина (ХС) произошло достоверное снижение уровня триглицеридов (ТГ).
   Применение бисопролола у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), приводило к достоверному улучшению показателей АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), сердечного ритма и параметров ишемии, не оказывая существенного влияния на метаболические процессы, кроме снижения уровня ТГ [13].
   Наш собственный опыт применения бисопролола (конкора) у больных с метаболическим синдромом (МС) подтверждает его эффективность и безопасность у этой категории пациентов.
   В цели нашего исследования входило оценить гипотензивный эффект монотерапии бисопрололом, его влияние на показатели углеводного и липидного обмена, ИР и состояние перфузии головного мозга у больных с мягкой АГ и МС.   

Материал и методы исследования
   
В исследовании приняли участие 30 пациентов: 18 женщин и 12 мужчин (средний возраст 39,7±5,9 года) с мягкой АГ и признаками МС. У всех пациентов присутствовали признаки абдоминального ожирения: соотношение окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ) в среднем 0,99±0,06, масса тела в среднем 99,8±3,6 кг, индекс массы тела (ИМТ) 34,2±2,8 кг/м2. Длительность АГ составляла в среднем 4,5± ,7 года.
   У всех пациентов наблюдали дислипидемию с преимущественным повышением ТГ и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижением ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) разной степени выраженности. У 22 пациентов толерантность к глюкозе была нарушена. Ранее не принимали гипотензивную терапию 17 пациентов, остальные принимали нерегулярно.
   До начала исследования и через 3 мес проведено определение в крови содержания общего ХС, ХСЛПВП, ХСЛПНП, ТГ, уровня глюкозы в крови натощак и через 2 ч после нагрузки глюкозой, инсулина, суточное мониторирование АД и исследование перфузии головного мозга.
   Уровень АД определяли методом 24-часового мониторирования АД портативной автоматической системой (монитор ABPM-02, “Meditec”, Венгрия) с периодичностью измерений 15 мин в дневные часы и 30 мин в ночные часы. Анализировали следующие показатели: среднее систолическое АД (САД) и среднее диастолическое АД (ДАД) за сутки, день и ночь.
   Лабораторные исследования проводили в сыворотке венозной крови, взятой утром натощак после 12-часового голодания. Исходно, а также через 12 нед терапии конкором определяли уровень общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ и глюкозы натощак. Кроме того, до и спустя 3 мес терапии проводили стандартный пероральный ГТТ (оценивали уровень глюкозы в венозной крови натощак и через 2 ч после приема per os 75 г глюкозы). Содержание общего ХС и ТГ определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью наборов фирмы “DIASYS” на автоанализаторе HITACHI. Уровень ХС ЛПВП определяли тем же методом, что и уровень общего ХС, после осаждения из сыворотки ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) фосфорновольфрамовой кислотой. Содержание ХС ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald и соавт.: ХС ЛПНП=ХС-(ТГ:2,2+ХС ЛПВП). Содержание глюкозы в крови натощак определяли глюкозооксидазным методом на анализаторе EXPRES PLUS. Уровень инсулина определяли иммунорадиометрическим методом с использованием наборов INSULIN IRMA и C-PEPTIDE RIA фирмы “LABODIA” (Швейцария). Обсчет результатов производили на аппарате “Гамма-счетчик 1272” (Россия).
   Исследование перфузии головного мозга проводили методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ).
   ОЭКТ головного мозга проводили на двухдетекторной гамма-камере “E-Cam” с параллельным коллиматором высокого разрешения. Томографию осуществляли по нециркулярной орбите на 360° в 128 проекциях. Матрица – 128 ґ 128. Радиофармпрепарат (РФП) – 99m Tc – HMPAO вводили пациентам внутривенно за 10 мин до исследования активностью 25mCi (555MBq). Результаты обрабатывали по программе “Brain Quantification”, позволяющей определять распределение активности РФП по отделам головного мозга и вычислять межполушарную асимметрию. Оценку перфузии производили по зонам коры больших полушарий головного мозга, в мозжечке и проекциях таламических ядер по сцинтиграммам в поперечной, фронтальной и сагиттальной проекциях. Межполушарную асимметрию оценивали на поперечных и фронтальных срезах по 7 секторам в каждом полушарии головного мозга. Асимметрия до 12% включительно была принята за физиологическую норму.
   Результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ “Statistica 5”. Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений. Достоверность различий оценивали по критерию Wilcaxon. Уровень значимости считали достоверным при p<0,05.
   Все пациенты принимали бисопролол в дозе 5–10 мг в сутки.

Результаты
   
В результате монотерапии бисопрололом не было отмечено достоверной динамики показателей глюкозы в плазме крови натощак и ее постпрандиального уровня в среднем по группе (6,3±0,8 и 6,21±0,5 ммоль/л, 8,9±1,6 и 9,1±1,7 моль/л соответственно). Уровень инсулина натощак не менялся (до лечения 89,45±6,47 и после лечения 92,37±5,98 мкМЕ/мл) и показатель чувствительности тканей к инсулину – гликемический индекс в среднем по группе достоверно не менялся (до лечения 0,41±0,03 и после лечения 0,43±0,01).
   Показатели липид-транспортной системы также в среднем по группе достоверно не изменились: общий ХС 6,38±1,08 ммоль/л до терапии и 6,59 ± 1,37 ммоль/л через 3 мес на фоне терапии конкором, ХС ЛПНП до терапии 3,61±1,25 и через 3 мес 3,65±0,96, ТГ 2,73±1,12ммоль/л и 2,65±1,37 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,08±1,12 и 1,06±1,37 ммоль/л.
   Не отмечено и динамики массы тела и антропометрических показателей.
   Монотерапия бисопрололом привела к достоверному снижению среднего максимального и минимального САД в ночное время: со 116,8±12 до 106±9,3 мм рт. ст. (D=-10,8±3,9 мм рт. ст., р<0,05), со 141,8±12,5 до 128±12,3 мм рт. ст. (D=-13,2±0,2 мм рт. ст., р<0,05) и со 101,2±12 до 89,8±9,5 мм рт. ст. (D=-12,6±3,5 мм рт. ст., р<0,05) соответственно. В дневное время суток среднее и минимальное САД снизилось, но достоверности не получено, а максимальное снизилось достоверно со 163,8±10,2 до 157,9±19,7 мм рт. ст. (D=-6,1±9,3 мм рт. ст., р<0,05). ДАД также достоверно снижалось в ночные часы: среднее с 67±11,5 до 60,6±6,5 мм рт. ст. (D=-7,6±5,1 мм рт. ст., р<0,05), максимальное с 90,6±16,7 до 68,6±6,5 мм рт. ст. (D=-22±10,2 мм рт. ст., р<0,01), минимальное с 58,8±5,8 до 50,2±4,1мм рт. ст. (D=-8,6±1,1 мм рт. ст., р<0,05), а в дневные – только максимальное его значение со 108,4±15,3 до 95,8±8,8 мм рт. ст. (D=-13,4±7,5 мм рт. ст., р<0,05).

Рис. 1. Динамика АД на фоне терапии бисопрололом

 

Рис. 2. Картина перфузии головного мозга до лечения бисопрололом

Рис. 3. Картина перфузии головного мозга после терапии бисопрололом


   Показатели нагрузки давлением в дневные часы в среднем снизились достоверно: ИВ срАД (D=-16,1±1,2, р<0,05), ИП срАД (D=-30,1±5,1, р<0,05). Это снижение произошло за счет снижения по показателям САД. Достоверно снизилисъ ИВ САД (D=-17,3±7,1мм рт. ст., р<0,05) и ИП САД (D=-60,7±6,7 мм рт. ст., р<0,05). А показатели нагрузки давлением ДАД в дневные часы достоверно не изменились. Однако в ночные часы суток достоверно снизились все показатели нагрузки давлением и САД, и ДАД: ИВ срАД (D=-28,3±3,2, р<0,01), ИП ср АД (D=-77,2±6,2, р<0,005). ИВ САД (D=-22,3±5,1, р<0,05). ИП САД (D=-62,2±16,6, р<0,05). ИВ ДАД (D=-8,6±1,1, р<0,05), ИП ДАД (D=-30,5±3,3, р<0,01).
   Показатели вариабельности суточного ритма САД и ДАД в ночные часы достоверно не менялись, а в дневные часы вариабельность достоверно снизилась как САД, так и ДАД: СТД САД (D=-2,4±0,3, р<0,05). СТД ДАД (D=-2,7±1,2, р<0,05), СТД ср АД (D=-2,2±0,1, р<0,05).
   На фоне лечения бисопрололом достоверно увеличилась степень ночного снижения как САД, так и ДАД: СИ САД (D=10,2±5, р<0,05). СИ ДАД (D=9,5±8,4, р<0,05), СИ Ср АД (D=8,1±4,3, р<0,05). И если по САД и ДАД большинство пациентов относились к non-dipper (недостаточно снижалось АД в ночное время), то на фоне терапии бисопрололом СИ стал соответствовать dipper (степень ночного снижения стала соответствовать норме).
   За время терапии бисопрололом ни один пациент не вышел из исследования из-за возникновения каких-либо побочных явлений. По данным ЭКГ, не было отмечено нарушения проводимости и резкого снижения ЧСС. Средняя ЧСС достоверно снизилась с 78,4±7,16 до 63,2±5,18 уд/мин (p<0,01).
   Результаты исследования перфузии головного мозга до начала приема бисопролола выявили дефект накопления препарата. В среднем по группе он составлял 23,7±8% от максимума. Локализация типична для пациентов с АГ – теменные области слева (94% пациентов) и прилегающие к ним отделы: теменно-затылочные слева (4% пациентов), лобно-теменные слева (3%), теменные отделы справа – 7%. У 6 (20%) пациентов дефекты перфузии наблюдали в обоих полушариях головного мозга.
   Межполушарная асимметрия составляла в среднем 20,3±4,7%.
   Через 12 нед терапии конкором наблюдали недостоверное уменьшение дефекта перфузии до 21,4±6,9%. Локализация изменений существенно не изменилась, так же как и межполушарная асимметрия – 20,1±5,2%. Таким образом, терапия конкором на протяжении 12 нед не вызвала достоверно значимых изменений состояния перфузии у всех пациентов.

Обсуждение
   
Одной из групп препаратов первой линии для лечения АГ у больных СД типа 2 является группа b-блокаторов, причем их применение у данной категории больных патогенетически обосновано. Учитывая неблагоприятные метаболические эффекты неселективных b-блокаторов или селективных, но способных утрачивать свою селективность в адекватных терапевтически дозах, рекомендовать к применению у больных с нарушениями углеводного и липидного обмена можно и необходимо только высокоселективные b-блокаторы. Одним из таких препаратов в настоящее время является бисопролол, поскольку убедительно доказано большим количеством исследований его метаболически нейтральное действие в максимальных терапевтических дозах и способность значительно снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.
   Результаты нашего исследования подтвердили высокую селективность бисопролола.
   В нашем исследовании терапия бисопрололом не оказала значимого влияния на показатели липид-транспортной системы, что вполне согласуется с данными литературы об отсутствии его негативного влияния на липидный обмен 14].
   Показатели углеводного обмена также в среднем достоверно не изменились. Известные нам данные литературы свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния бисопролола на углеводный обмен 15]. Уровень инсулина и показатель чувствительности тканей к инсулину достоверно не менялись к окончанию нашего исследования, что не противоречит сообщениям в литературе об отсутствии негативного влияния бисопролола на чувствительность к инсулину [16].
   Лечение АГ у больных с МС конкором привело к хорошему и мягкому гипотензивному эффекту с улучшением суточного профиля АД (рис. 1). Эффективно снизилась ЧСС. При этом не было отмечено чрезмерной брадикардии и нарушения проводимости при анализе ЭКГ.
   На фоне терапии бисопрололом не было выявлено достоверного изменения состояния перфузии головного мозга по сравнению с исходным состоянием (рис. 2, 3). Имеющиеся в литературе сведения о снижении мозговой перфузии получены в результате короткого курса лечения b-блокаторами. Вероятно, снижение перфузии мозга происходит вследствие уменьшения сердечного выброса, к которому приводит терапия b-блокаторами. А дальнейшее ее восстановление или даже улучшение, возможно, обусловлено снижением периферического сосудистого сопротивления на фоне более длительной терапии b-блокаторами и снижением системного АД.
   Метаболически нейтральное действие бисопролола позволяет рекомендовать его применение у больных с сопутствующими нарушениями углеводного и липидного обмена. А отсутствие негативного влияния на состояние перфузии головного мозга определяет безопасность применения бисопролола у больных с высоким риском развития мозговых инсультов. Как известно из данных литературы, этот риск у лиц с МС и СД типа 2 повышен в 4–7 раз по сравнению с популяцией.   

Выводы
   
1. Монотерапия бисопрололом у пациентов с мягкой АГ и МС вызвала хороший гипотензивный эффект и улучшение суточного профиля АД.
   2. На фоне терапии бисопрололом в дозе 5–10 мг в сутки не отмечалось резко выраженной брадикардии и нарушения проводимости.
   3. Терапия бисопрололом в дозе 5–10 мг в сутки не приводила к изменению исходно нарушенных показателей углеводного, липидного обмена и чувствительности тканей к инсулину.
   4. На фоне 12-недельной терапии бисопрололом не отмечено изменения состояния перфузии головного мозга.
   Таким образом, бисопролол является эффективным и безопасным лекарственным средством для лечения АГ у больных с нарушением углеводного и липидного обмена и множественными сердечно-сосудистыми факторами риска.   

Литература
1. Bertel O, Marx B, Conen D. Effects of antihypertensive treatment on cerebral perfusion. Am J Med 1987; 82–29.
2. Meyer JS, Rogers RL, Mortel RF. Prospective analysis of long-term control of mild hypertension in cerebral blood flow. Stroke 1985; 16 (6): 985–90.
3. Hares P, James IM, Griffith D. Effect of acebutolol on cerebral circulation of a man. Br J Clin Pharmacol 1977; 4: 373–5.
4. Fuijshima M, Ibayashi S, Fugii K et al Effects of long-term antihypertensive treatment on cerebral thalamic and cerebral blood flow in spontaneously hypertensive rats SHR. Stroke 1986; 17–5.
5. Fogari R, Zoppi A, Corradi L et al.
b-blocker effects on plasma lipids during prolonged treatment of hypertensive patients with hypercholesterolemia. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 534–9.
6. Vulpis V, Antonacci A, Prandi P et al. The effects of bisoprolol and atenolol on glucose metabolism in hypertensive patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. Minerva Med 1991; 82: 189–93.
7. Верещагин Н.В.,Борисенко В.В., Власенко В.В. Мозговое кровообращение. Современные методы исследования в клинической неврологии.
8. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. Br Med J 1998; 317: 713–9.
9. Frithz G. Influense on plasma-insulin and blood-glucose by treatment with bisoprolol in hypertensive, non-diabetic patients. J Clin Basic Cardiol 2001; 4: 229–30.
10. Fogari R et al.
b-blocker effects on plasma lipids in antihypertensive therapy: importance of the duration of treatment and the lipid status before treatment. J Cardivasc Pharmacol 1990; 16 (suppl 5): S76.
11. Chang PC, van Veen S, Vermeij P, van Brummelen P. Double-blind compason of the b1-selectivity of single doses of bisoprolol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): S58–60.
12. Asmar RG, Kerihuel JC, Girerd XJ, Safar ME. Effect of bisoprolol on blood pressure and arterial hemodinamyc hypertension. Am J Cardiol 1991; 68: 61–4.
13. Frithz G, Weiner L. Effects of bisoprolol on blood pressure, serum lipids and HDL-cholesterol in essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1987; 32: 77–80.
14. Haneda T, Ido A, Fijikane T et al. Effect of bisoprolol, a b1-selective
b-blocer, on lipid and glucose metabolism and quality of life in elderly patients with essential hypertension. Jpn J Geriat 1998; 35: 33–8.
15. Janka HU, Ziegler AG, Disselhoff G, Mehnert H. Influece of bisiprolol on blood glucose, glucosuria and haemoglobin A1, in non-insulin-dependent diabetics. J Cardivasc Pharmacol 1986; 8 (suppl 11): s 96–9.
16. Dominguez LJ, Barbagallo M, Jacober SJ et al. Bisoprolol and captopril effects on insulin receptor tyrosine kinase activity in essential hypertension. Am J Hypertens 1997; 10: 1349–55.



В начало
/media/system/06_01/15.shtml :: Wednesday, 31-May-2006 22:29:32 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster