Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 1/2006 КАРДИОЛОГИЯ

Клиническая фармакодинамика небиволола: новые доказательства NO-опосредованной сосудорасширяющей активности и особые гемодинамические свойства у пациентов с артериальной гипертензией


Реферат подготовлен по статье: A.Zanchetti.

Clinical pharmacodynamics of nebivolol: new evidence of nitric oxide-mediated vasodilating activity and peculiar haemodynamic properties in hypertensive patients. Blood Pressure 2004; 13 (Suppl 1): 18-33.

Небиволол – высокоселективный b1-адреноблокатор, обладающий дополнительной сосудорасширяющей активностью, опосредованной выделением оксида азота (NO) из эндотелия. В обзоре A. Zanchetti представлены данные о дополнительных клинических эффектах небиволола, связанные с его сосудорасширяющей активностью.
   К настоящему времени опубликовано несколько исследований относительно фармакодинамического профиля рацемической смеси небиволола (D- и L-изомеров). Оказалось, что D-изомер обладает кардиоселективной b1-активностью, а L-изомер отвечает за сосудорасширяющую активность, опосредованную превращением L-аргинина в NO. Эти данные подтвердили наличие у небиволола ряда особенностей, которые отличают его от других b-блокаторов.
   Сочетание блокады b1-рецепторов и NO-обусловленной активности не только усиливает антигипертензивный эффект препарата, но и ведет к улучшению его гемодинамического профиля, что крайне важно при длительной терапии пациентов с артериальной гипертензией (АГ).
   Поскольку данное заключение крайне актуально для клинической практики, появилась необходимость в дополнительных сведениях о механизмах действия препарата.
   В настоящее время известно, что небиволол особым образом воздействует на систему NO и оказывает благотворные эффекты в отношении систолической и диастолической функции сердца, как в эксперименте, так и у пациентов с АГ.
   Недавние исследования ярко продемонстрировали важную роль небиволола в регулировании синтеза NO и его положительные эффекты на систолическую и диастолическую функцию сердца как в эксперименте, так и в клинических условиях.
   В большом обзоре доклинических испытаний проф. L. Ignarro приводит доказательства того, что отличительные гемодинамические свойства небиволола связаны именно с прямым влиянием на синтез оксида азота.
   Целью предлагаемого обзора клинических исследований (на здоровых добровольцах и больных с АГ) является их критическая оценка с точки зрения особенностей фармакологии препарата.    

Фармакодинамика небиволола: восстановление активности NO и нарушенной функции эндотелия
   
Как известно, NO – субстанция, выделяемая эндотелиальными клетками, играет огромную роль в сердечно-сосудистом гомеостазе, регулируя не только сосудистый тонус, но и ингибируя агрегацию тромбоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток и процесс атерогенеза в целом [1–3].
   При АГ нарушение эндотелийзависимой вазодилатации ведет к изменению реакции на различные агонисты, включая парадоксальную реакцию на ацетилхолин [5–10].
   Эндотелиальная дисфункция вследствие АГ характеризуется нарушением доступности NO. В большей степени это обусловлено увеличенным расщеплением NO на фоне окислительного стресса [11].
   Накоплена серьезная доказательная база о связи эндотелиальной дисфункции и риском развития сердечно-сосудистых осложнений [12–16]. В этом контексте потенциал небиволола, способного восстанавливать активность NO и, тем самым, эндотелиальную функцию (в том числе и посредством утилизации супероксида), представляется важнейшим фармакологическим свойством, которое должно приниматься во внимание при выявлении наиболее подходящего гипотензивного лекарственного средства из группы b-блокаторов.   

Вазодилатирующий эффект небиволола, опосредованный NO
   
Первые доказательства эндотелийзависимого вазодилатирующего эффекта небиволола были получены Gao и соавт. в эксперименте на коронарных артериях собак. Было показано, что L-изомер гораздо более мощный вазодилататор, чем D-изомер [17]. В последующем Bowman [18] изучил венодилатирующую активность небиволола у здоровых добровольцев на венах тыльной стороны кисти. С помощью фенилэфрина или PGF2a достигали веноконстрикции, а затем внутривенно вводили небиволол. Cockcroft и соавт. [19] изучали дилатацию артерии предплечья после инфузии небивололом с помощью окклюзионной плетизмографии.
   В последнее время завершены и опубликованы результаты 6 испытаний, в которых изучались вазоактивные свойства небиволола. Основной целью этих работ было получение доказательств наличия NO-опосредованных вазодилатирующих свойств небиволола с помощью различных методик как у людей с нормальным артериальным давлением (АД) [22], так и с АГ, т.е. у целевой популяции пациентов, подходящей для лечения небивололом. [20, 21, 23–25].
   Эти исследования были призваны оценить клиническое значение вазодилатирующих свойств небиволола, выявленных в условиях экспериментальных исследований, где препарат вводился внутриартериально или внутривенно, и концентрации были существенно выше, чем в клинической практике. Важно отметить, что в 4 из 6 описываемых клинических работ, эффект небиволола изучался у пациентов, длительно принимавших стандартную дозу препарата (5 мг 1 раз в сутки).    
   Исследования, подтверждающие сосудорасширяющую активность небиволола
   
Первые доказательства вазодилатирующего эффекта стандартных пероральных доз небиволола были продемонстрированы в перекрестном исследовании Himmelman [20]. В нем пациенты с АГ (n=15) получали по 5 мг небиволола или плацебо 1 раз в сутки в течение 4 нед. Вазодилатацию оценивали по изменению периферического сопротивления с помощью венозной окклюзионной плетизмографии через сутки после первой дозы и через месяц терапии. Существенное снижение периферического сопротивления, систолического и диастолического АД происходило на 4-й неделе в группе исследования. Эти показатели не менялись в группе плацебо и в обеих группах после первой дозы. Характерно, что противоположный ответ на первую дозу небиволола отмечался при измерении венозного объема и венозного кровотока. Оба показателя значимо снижались в этот момент. Это наблюдение согласуется с данными об увеличении фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) на фоне лечения препаратом, с одной стороны, и о постепенном снижении АД, что может объяснять лучшую переносимость небиволола.
   Системное вазодилатирующее действие небиволола (5 мг/сут) в сравнении с бисопрололом (10 мг/сут) изучалось в перекрестном испытании Brett и соавт. [21] с помощью измерения АД в сочетании с сердечным выбросом путем измерения биоимпеданса у пациентов с гипертонией (n=15). Длительность терапии каждым препаратом составила 2 нед плюс 2 нед периода “отмывки” между b-блокаторами. В результате было получено существенное снижение системного сосудистого сопротивления на фоне небиволола в отличие от бисопролола. Напротив, сердечный индекс снизился на фоне приема бисопролола и не изменился при приеме небиволола.   
   Исследования, подтверждающие сосудорасширяющую активность небиволола, опосредованную NO
   Исследование Kubli [22] с перекрестным дизайном интересно тем, что NO-опосредованная вазодилатация при приеме небиволола была продемонстрирована у лиц (n=12) с нормальным АД. Пациенты получали по 5 мг небиволола или по 50 мг атенолола в течение 8 дней. Оценивался кровоток в коже на предплечье в ответ на действие ацетилхолина. В результате на фоне приема происходило достоверное увеличение кровотока в ответ на введение ацетилхолина на фоне приема небиволола, но не атенолола.
   В остром исследовании Dawes и соавт. [23] на 8 пациентах с умеренной артериальной гипертензией изучали антагонистические влияния внутривенного введения возрастающей дозы небиволола и L-NMMA (N-монометил-L-аргинин – блокатор аргинин-NO каскада превращений) по влиянию на кровоток в сосудах предплечья. Выраженная дилатация на фоне инфузии небивололом практически полностью нивелировалась при одновременной инфузии L-NMMA. Авторы этой работы подчеркивают, что применение препаратов других групп, вызывающих дилатацию сосудов, минуя каскад аргинин-NO, например верапамил или простациклин, не ведет к изменению тонуса сосудов на фоне инфузии L-NMMA.
    В работе Arosio [24] изучалось влияние небиволола на малые артерии пальцев рук и микроциркуляцию с использованием адренергической стимуляции в виде сжимания кулака. Каждый из 20 пациентов получал перекрестно небиволол (5 мг/сут), атенолол (100 мг/сут) или соответствующее плацебо в течение 8 нед с перерывами по 48 ч между каждым приемом препарата. Изучали растяжимость пальцевых артерий в покое и при сжатии кулака с помощью пьезоэлектрической плетизмографии и микроциркуляцию в коже в ответ на возрастающую дозу ацетилхолина. В работе изучали:
   • растяжимость пальцевых артерий определяли по отношению пикового времени к общему времени (ПВ/ОВ) пульсовой волны при использовании пьезоэлектрической плетизмографии (снижение отношения ПВ/ОВ свидетельствует о повышении растяжимости артерии);
   • кровоток в микроциркуляторном русле кожи определяли (в перфузионных единицах) при лазерном допплеровском исследовании в покое и после использования повышающихся доз ацетилхолина (трансдермальный ионофорез).
   Достоверное повышение отношения ПВ/ОВ при сжатии кулака по сравнению с покоем было характерно для обеих групп. После приема небиволола, но не атенолола, отношение ПВ/ОВ в покое снижалось достоверно, в момент сжатия кулака наблюдали незначительное, статистически недостоверное снижение. Атенолол индуцировал повышение отношения ПВ/ОВ в покое и не изменял этот показатель при сжатии кулака.
   По результатам теста с ацетилхолином небиволол показал наличие значимых различий по сравнению с атенололом и плацебо в виде достоверного повышения кровотока в сосудах микроциркуляторного русла в коже.
   Кроме того, получены доказательства повышения растяжимости артерий на фоне использования небиволола – как в покое, так и при сжатии кулака (интенсивная адренергическая стимуляция). Хорошо известные свойства небиволола усиливать эндотелийзависимую вазодилатацию подтверждены в этой работе на дистальном микроциркуляторном уровне.
   Одним из важнейших стало исследование Tzemos и соавт. [25] (см. рисунок). В нем перекрестно сравнивались эффекты небиволола и атенолола в терапевтических дозах (5 мг и 50 мг в сутки соответственно) при длительном приеме на дисфункцию эндотелия, типичную для пациентов с артериальной гипертензией. В результате через 8 нед лечения оба препарата показали одинаковую гипотензивную активность как в отношении систолического, так и диастолического АД. Однако только небиволол восстанавливал нарушенную функцию эндотелия у больных с гипертонической болезнью. Использовавшийся в этой работе перекрестный дизайн, несомненно, повышает достоверность полученных результатов.
   Таким образом, 6 упомянутых выше испытаний дополняют доклинические исследования и предоставляют комплекс доказательств по следующим положениям.
   • Гипотензивное действие небиволола сопровождается сосудорасширяющим эффектом, который наблюдается не только у здоровых добровольцев после внутривенного [18] и внутриартериального [19] введения, но и у больных гипертонией при внутриартериальном введении [23]; и при однократном [24] или длительном (в течение 14–28 дней) приеме внутрь в обычной гипотензивной дозе 5 мг 1 раз в сутки [20, 21].
   • Сосудорасширяющий эффект небиволола наблюдается во всех отделах сосудистой системы [21], включая предплечье и голень [20, 23], малые артерии пальцев и микроциркуляторное русло кожи. Этот эффект сопровождается увеличением растяжимости артериол.
   • Вазодилатирующее действие небиволола было продемонстрировано не только в рандомизированных исследованиях при сравнении с плацебо [20], но и при сравнении с широко используемыми селективными b-блокаторами: атенололом и бисопрололом. Ни один из указанных препаратов не обладал сосудорасширяющей активностью [21, 24].
   • Доказано, что сосудорасширяющее действие небиволола опосредовано NO и у здоровых добровольцев, и у больных артериальной гипертензией [23–25].
   • Зависимость сосудорасширяющей активности небиволола от эндотелиальной функции продемонстрирована в исследованиях с применением хорошо зарекомендовавших себя методик: сосудистый эффект ацетилхолина на артериях предплечья [23, 25] или сосудах кожи [22, 24]. Один из наиболее показательных тестов – блокада небивололиндуцированной локальной вазодилатации применением L-NMMA [23] или потенцирование L-NMMA-индуцированной вазоконстрикции на фоне предварительного лечения небивололом (см. рисунок) [25].
   • В рандомизированных исследованиях, где в качестве препарата сравнения использовали атенолол, последний не прявлял эндотелийзависимых эффектов ни в одном из испытаний [22, 24, 25].   

Влияние небиволола на оксидативный стресс
В двух исследованиях изучали влияние небиволола на системный окислительный стресс и баланс реакций окисления и восстановления, в частности соотношение выработки NO и активного кислорода в эндотелии.
   В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании 12 здоровых добровольцев в течение 7 дней получали по 5 мг небиволола или плацебо [26]. В результате в группе небиволола снижение маркера оксидативного стресса – 8-изо-PGF2 составило 24% относительно плацебо.
   В другой работе [27] у пациентов с умеренной гипертензией сравнивали влияние небиволола (5 мг/сут) и атенолола (100 мг/сут) на окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) плазмы и их взаимодействие с эндотелиальными клетками. В течение 4 нед 20 пациентов получали один из препаратов. Параметры окислительного состояния оценивали исходно, через неделю и в конце исследования. В результате только небиволол уменьшал содержание гидропероксидов в ЛПНП и их подверженность окислению под воздействием ионов меди. Одновременно выявлено уменьшение окисления (по образованию малонового диальдегида – МДА) эндотелиоцитов пупочной вены человека (HUVEC).
   Более того, в плазме пациентов, получавших терапию небивололом, но не атенололом, наблюдали повышение способности HUVEC противодействовать супероксиду и активным формам кислорода, а также противостоять снижению NO вследствие влияния окисленных ЛПНП.    

Изменения кровотока в сосудах предплечья
в % по отношению к исходному уровню (средние значения
± стандартная ошибка) для трех доз ацетилхолина, нитропруссида натрия и L-NMMA после приема плацебо, небиволола или атенолола. Адаптировано по Tzemos, 2001 [25].
* p<0,05 и ** p<0,001 для различий между группами.

 

Гемодинамические свойства небиволола
   
В ряде предварительных клинических исследований с использованием неинвазивных и инвазивных методик оценки гемодинамики как в состоянии покоя, так и при стандартном нагрузочном тесте [30–34] получены первые доказательства того, что небиволол способен улучшать функцию ЛЖ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.
   В исследовании Kamp и соавт. [28] у пациентов с артериальной гипертензией и с сохраненной функцией ЛЖ атенолол и небиволол обладали сравнимыми гипотензивными эффектами. При этом согласно показателям гемодинамики гипотензивная активность атенолола была связана со снижением сердечного выброса, обусловленного более выраженным снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС), чем при приеме небиволола. Достоверные различия между небивололом и атенололом к моменту окончания исследования были зарегистрированы в отношении показателей систолической функции ЛЖ. Основные различия касались ударного объема и фракции выброса, которые достоверно увеличивались при назначении небиволола (+20,6% и +7,8% соответственно) и практически не изменялись при назначении атенолола (+3,6% и -2,1% соответственно). Периферическое сосудистое сопротивление достоверно снижалось в группе небиволола (-13,2%), тогда как в группе атенолола наблюдали незначительное повышение данного показателя (+5,8%) к моменту окончания исследования по сравнению с исходными значениями. Повышение ударного объема и незначительное снижение ЧСС приводило к небольшому, но статистически достоверному увеличению сердечного выброса в группе небиволола (+7,1%). Напротив, в группе атенолола отмечено значительное и достоверное снижение сердечного выброса (-24%) вследствие отсутствия изменений в ударном объеме и выраженного снижения ЧСС. Различия в эффектах этих двух лекарственных препаратов зарегистрированы также и в отношении параметров диастолической функции.
   Nodari и соавт. [29] изучали эффекты длительной терапии небивололом и атенололом пациентов с артериальной гипертонией и диастолической сердечной недостаточностью при инвазивных и неинвазивных исследованиях параметров гемодинамики, а также переносимости физической нагрузки.
   В отличие от предыдущих краткосрочных испытаний, длительность лечения в этой работе составила 6 мес. На фоне сопоставимых показателей антиадренергической активности, хронотропного эффекта, гипотензивного действия и снижения массы ЛЖ, небиволол (в отличие от атенолола) улучшал переносимость физических нагрузок, снижал давление в легочной артерии, правом предсердии, увеличивал ударный объем сердца как в покое, так и во время нагрузочного теста. Указанные эффекты могут быть связаны с дилатацией периферических сосудов и увеличением выделения NO.
   Гемодинамические эффекты небиволола, описанные в приведенной выше работе, могут оказывать существенную роль в клинической эффективности препарата при нарушении систолической и/или диастолической функции ЛЖ, которой часто осложняется течение артериальной гипертензии.   

Заключение и клиническое значение новых данных по фармакодинамике небиволола
   
За последние несколько лет были получены новые данные о фармакологических эффектах небиволола. В частности, о способности этого препарата увеличивать биодоступность NO за счет увеличения его синтеза и/или за счет уменьшения инактивации. Параллельно этому, новые данные о влиянии небиволола на гемодинамику подтвердили свойство небиволола сохранять или улучшать систолическую и диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с АГ, включая тех, у кого уже появились признаки диастолической дисфункции.
   Клиническое значение приведенных в обзоре работ вполне очевидно – врачу необходимо выбрать наиболее эффективное и хорошо переносимое лекарственное средство среди различных классов антигипертензивных препаратов. Более того, и среди одного класса, например b-блокаторов, имеются различия по дополнительным фармакологическим эффектам.
   Необходимость донесения до практических врачей такого рода данных также важна в свете нового понимания лечения АГ: его цель не только в снижении АД, но и в предотвращении или отсрочке сердечно-сосудистых осложнений и заболеваний, связанных с АГ, в частности сердечной недостаточности и нарушения диастолической функции ЛЖ. Последняя считается частой находкой у пожилых пациентов с АГ и одной из основных причин развития симптомов сердечной недостаточности.

Литература
1. Ignarro LJ, Bug GM, Wood KS. Endothelium derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci 1987; 84: 9265-9.
Ignarro LJ. Biosynthesis and metabolism of endotheliumderived nitric oxide. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1990; 30: 535-60.
2. Moncada S. The l-arginine nitric oxide pathway. Acta Physiol Scand 1992; 145: 201-22.
3. Drexler H. Endothelial dysfunction: clinical implications. Prog Cardiovascular Dis 1997; 39: 287-324.
4. Rossi M, Taddei S, Fabbri A, et al. Cutaneous vasodilation to acetylcholine in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29: 406-11.
5. Taddei S, Virdis A, Mattei P, Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of human hypertension. Hypertension 1993; 21: 929-33.
6. Lijnder L, Kiowski W, Bu_hler FR, Lu_scher TF. Indirect evidence for the release of endothelium-derived relaxing factor in the human forearm circulation in vivo: blunted response in essential hypertension. Circulation 1990; 81: 1762-7.
7. Panza JA, Quyyumi AA, Brush Jr JE, Epstein SE. Abnormal endothelium dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N Engl J Med 1990; 323: 22-7.
8. Brush JE, Faxon DP, Salmon S, Jacobs AK, Ryan TJ. Abnormal endothelium-dependent coronary vasomotion in hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 809-15.
9. Taddei S, Salvetti A. Endothelial dysfunction in essential hypertension: clinical implications. J Hypertens 2002; 20: 1671-4.
10. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Salvetti A. Endothelial dysfunction in hypertension: fact or fancy? J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32 Suppl 3: S41-7.
11. Al Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, et al. Long term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000; 101: 948-54.
12. Scha_chinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 2000; 101: 1899-906.
13. Neunteufl T, Heher S, Katzenschlager R, et al. Late prognostic value of flow-mediated dilation in the brachial artery of patients with chest pain. Am J Cardiol 2000; 86: 207-10.
14. Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Menertz T, Munzel T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary disease. Circulation 2001; 104: 2673-8.
15. Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001; 104: 191-6.
16. Gao YS, Nagao T, Bond RA, Janssens WJ, Van Houtte PM. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: 964-9.
17. Bowman AJ, Chen CP, Ford GA. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. Br J Clin Pharmac 1994; 38: 199-204.
18. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Brett SE, et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: Evidence for an l-arginine/NO dependent mechanism. J Pharmacol Exp Therap 1995; 374: 1067-71.
19. Himmelmann A, Hedner T, Snoeck E, Lundgren B, Hedner J. Haemodynamic effects and pharmacokinetics of oral dand l-nebivolol in hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51: 259-64.
20. Brett SE, Forte P, Chowienczyk, Benjamin N, Ritter JM. Comparison of the effects of nebivolol and bisoprolol on systemic vascular resistance in patients with essential hypertension. Clin Drug Invest 2002; 22: 355-9.
21. Kubli S, Feihl F, Waeber B. Beta-blockade with nebivolol enhances the acetylcholine-induced cutaneous vasodilation. Clin Pharmacol Therap 2001; 69: 238-44.
22. Dawes M, Brett SE, Chowienczyk PJ, Mant TGK, Ritter JM. The vasodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension. Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 460-3.
23. Arosio E, De Marchi S, Prior M, Zannoni M, Lechi A. Effects of nebivolol and atenolol on small arteries and microcirculatory endothelium-dependent dilation in hypertensive patients undergoing isometric stress. J Hypertens 2002; 20: 1793-7.
24. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. A randomized, double blind, cross-over study. Circulation 2001; 104: 511-4.
25. Troost R, Schwedhelm E, Rojczyk S, et al. Nebivolol decreases systemic oxidative stress in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2000; 50: 377-9.
26. Cominacini L. Nebivolol increases the availability of nitric oxide in hypertensive patients by reducing the production of superoxide. J Hypertens, submitted.
27. Kamp O, Sieswerda GT, Visser CA. Favourable effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol in comparison to atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. Am J Cardiol 2003; 92: 344-8.
28. Nodari S, Metra M, Dei Cas L. Beta blocker treatment of the patients with diastolic heart failure and arterial hypertension. A prospective, randomised comparison of the long-term effects of atenolol versus nebivolol. Eur J Heart Fail 2003; 5: 621-7.
29. De Cree J, Geukens H, Franken P, Verhaegen H. Non invasive cardiac haemodynamics of nebivolol in men. Acta Antwerpiensia 1989; 6: 2-21.
30. De Cree J. The effect of nebivolol in patients with left ventricular diastolic dysfunction. Acta Antwepiensia 1991; 8: 10-16.
31. Brune S, Tebbe U, Schmidt T, Kreuzern H. Haemodynamic effects of nebivolol, at rest and on exertion in patients with heart failure. Angiology 1990; 41: 696-701.
32. Brehm BR, Wolf SC, Gorner S, Buck-Muller N, Risler T. Effect of nebivolol on left ventricular function in patients with chronic heart failure: a pilot study. Eur J Heart Fail 2002; 4: 757-63.
33. Wisenbaugh T, Katz I, Davis J, et al. Long-term (3 month) effects of a new betablocker (nebivolol) on cardiac performance in dilated cardiomyopathy. J. Am Coll Card 1993; 21: 1094-100.
34. Paulus WJ, Shah AM. NO and cardiac diastolic function. Cardiovasc Res 1999; 43: 595-606.
35. Grocott-Mason R, Anning P, Evans H, Lewis MJ, Shah AM. Modulation of left ventricular relaxation in isolated ejecting heart by endogenous nitric oxide. Am J Physiol 1994; 267: H1804-13.
36. Shibata MC, Flather MD, Bohm M, et al. Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outocomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure (SENIORS). Rationale and design. Int J Cardiol 2002; 86: 77-85.



В начало
/media/system/06_01/43.shtml :: Wednesday, 31-May-2006 22:39:48 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster