Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 1/2006 КАРДИОЛОГИЯ

Рестеноз после коронарного стентирования у больных с метаболическим синдромом


Н.М.Данилов, Т.Т.Горгадзе, А.П.Савченко, И.Е.Чазова

Отдел системных гипертензий ФГУ РКНПК Росздрава, Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва

В последнее время появились достаточно убедительные данные, указывающее на то, что такие факторы, как пониженное высвобождение оксида азота (NO) после проведения перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ), повышенный уровень лептина, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность (ИР), являются важными предикторами развития рестеноза внутри стента у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с нормальными уровнями глюкозы натощак и гликированного гемоглобина. Как известно, именно эти факторы являются основополагающими в структуре формирования метаболического синдрома (МС).   

Влияние уровня NO на формирование рестеноза внутри стента
   
Еще в 1996 г. были получены данные о том, что уменьшение высвобождения NO поврежденным эндотелием сосудов сопровождается формированием интракоронарного рестеноза [1]. Позже, в 2000 г. были опубликованы результаты исследования [2], продемонстрировавшего снижение NO-зависимой вазодилатации у больных с рестенозом коронарных артерий, сформировавшимся через 6 мес после коронарного стентирования. Точного обоснования понижения уровня NO у части больных после ПТТГ пока нет, однако существует ряд гипотез. Возможно, у больных с рестенозом коронарных артерий в периферической крови повышается концентрация вазоконстрикторов, таких как эндотелин-1, поскольку известно, что именно это вещество ингибирует высвобождение NO гладкомышечными клетками сосудов после их стимуляции [3]. Согласно недавно проведенным экспериментам снижение концентрации эндотелина-1, индуцированной инфузией L-аргинина, приводило к возобновлению инсулининдуцированного высвобождения NО у больных с МС [4].
   Результаты недавно проведенного исследования [5] демонстрируют отрицательную зависимость между уровнем лептина и дельтой площади под кривой (AUC) высвобождения NO, что подтверждается предыдущими данными [6], полученными Cooke и соавт., которые доказали, что отдаленными последствиями гиперлептинемии является снижение синтеза NO эндотелиальными клетками на фоне оксидативного стресса. Тем не менее понимание молекулярных механизмов, приводящих к снижению выработки NO у больных с рестенозом коронарных артерий, по прежнему носит спекулятивный характер и нуждается в дополнительном изучении.
   Одним из возможных факторов, приводящих к неправильной трактовке результатов части исследований, является то, что концентрация NO иногда измеряется исследователями в артериолярной крови, в то время как концентрация NO в плазме артериолярной крови не всегда точно отображает общую ситуацию с выработкой NO по причине несоответствия кислотно-щелочного баланса в артериолярной и венозной крови [7]. Тем не менее существуют данные об очень низкой вариабельности концентрации СО2 между пробами артериальной и артериолярной крови (2,0±0,3%) [8]. Таким образом, можно с определенной долей уверенности утверждать, что у больных с рестенозом коронарных артерий действительно имеется дефект высвобождения NO после проведения ПТТГ.   

Влияние повышенного уровня лептина на формирование рестеноза внутри стента
   
Очень интересным является тот факт, что у больных с рестенозом коронарных артерий по сравнению с больными без рестеноза и контрольной группы имеется повышенный уровень лептина [5]. Учитывая роль лептина как одного из маркеров хронического воспаления, в частности индуцирующего выработку супероксида, непосредственно участвующего в процессе атерогенеза [9], можно предположить, что избыточная концентрация лептина вносит определенный вклад в формирование рестеноза внутри стента. После первой демонстрации в исследовании WOSCOP [10] роли лептина как независимого фактора риска ИБС недавние исследования подтвердили роль лептина в развитии сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [11, 12]. Хорошо известно, что такой параметр, как С-реактивный белок (СРБ), также является предиктором рестенозов. Действительно, результаты недавнего исследования IMPRESS [13] показали, что высокий уровень СРБ через 72 ч после успешного коронарного стентирования является предиктором дополнительной активации воспалительного процесса в самой бляшке, а также ответом на повреждение в процессе стентирования. Более того, уровень СРБ через 48 ч после имплантации стента в сонные артерии ассоциируется с более высокой частотой рестенозов через 6 мес [14].   

Рис. 1. Соотношение средних значений секреции инсулина и чувствительности к инсулину у больных с рестенозом коронарных артерий (черная точка) и контрольной группы (белая точка).

Рис. 2. Окклюзия передней нисходящей артерии (слева), рестеноз через 6 мес после имплантации обычного металлического стента (справа).

Рис. 3. Окклюзия правой коронарной артерии (слева), отсутствие рестеноза через 6 мес после имплантации стента, покрытого антипролиферативным покрытием (справа).

 

Влияние ИР на формирование рестенозов после коронарного стентирования
   
Другим важным моментом является то, что больные ИБС с рестенозами имеют наивысшую степень ИР по сравнению с больными ИБС без рестенозов и лицами из группы контроля [5]. ИР – это состояние, при котором периферические ткани имеют пониженную чувствительность к инсулину, приводящую к повышению уровня циркулирующего инсулина с целью поддержания нормогликемии. Чаще всего применяется два различных метода для оценки чувствительности к инсулину. Один основывается на исходных данных глюкозы и инсулина, а другой на динамике глюкозы и инсулина во время ПТТГ. Используются значения глюкозы и инсулина натощак для подсчета гомеостатического индекса оценки ИР (НОМА-ИР) по формуле: НОМА-ИР=[исходная концентрация инсулина (мкЕд/мл) ґ исходная концентрация глюкозы (ммоль/л)/22,5] [15].
   Другой метод основан на определении глюкозы и инсулина во время ПТТГ для подсчета индекса чувствительности к инсулину, определяемую как SI (оральный) (10-4 дл
   кг-1мин-1/мкЕд мл-1). Подсчет SI (оральный) основан на интуитивном представлении, что изменение глюкозы и инсулина во время ПТТГ отображает степень ИР пациента. Например, значительное отклонение (изменение, колебание) глюкозы, сопровождаемое значительным отклонением (колебанием) инсулина, отображает наличие ИР. Это представление было установлено на прочную теоретическую основу с использованием математической модели (так называемой минимальной модели) [16]. Эта модель позволяет получить формулу чувствительности к инсулину, основанную на площади под кривой (AUC) глюкозы и концентрации инсулина во время ПТТГ.
   В качестве подтверждения связи между гиперинсулинемией и коронарным рестенозом после стентирования Takagi и соавт. [17] показали, что неоинтимальный индекс, измеряемый через 6 мес после коронарного стентирования, коррелирует с уровнем инсулина натощак и после нагрузки глюкозой. Концепция, что ИР даже на миокардиальном уровне может на много лет опережать начало явного диабета, была продемонстрирована Iozzo и соавт. [18]. Авторы этого элегантного исследования показали, что сердечно-сосудистые заболевания сопровождаются генерализованной ИР с вовлечением в патологический процесс нормально сокращающегося миокарда. Была обнаружена выраженная миокардиальная ИР у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и без сердечно-сосудистых заболеваний, так как инсулинопосредованный захват глюкозы был снижен на 41% и выявлена значимая корреляция (r=0,38, p<0,02) между миокардиальным захватом глюкозы и фракцией выброса левого желудочка. Более того, было высказано предположение, что ИР на уровне миокарда может опережать по времени и, возможно, вызывать развитие сердечно-сосудистых заболеваний.
   Kahn [19], резюмируя данные литературы показал (рис. 1), что секреция инсулина тесно связана с чувствительностью к инсулину и эти параметры должны рассматриваться в тандеме. Связь между чувствительностью к инсулину и секрецией инсулина у людей с нормальной толерантностью к глюкозе выражается в форме гиперболы. Природой этой связи является то, что любое изменение чувствительности к инсулину отражается в реципрокном увеличении инсулинового ответа. В сравнении с пациентами без рестеноза у больных с рестенозами имеется малое снижение чувствительности к инсулину, но высокое компенсаторное повышение инсулинового ответа во время ПТТГ, что, возможно, отражает невозможность эффективно использовать инсулин. Таким образом, можно сказать, что толерантность к глюкозе остается неизменной у этих пациентов, потому что чувствительности к инсулину соответствуют реципрокные изменения секреции инсулина.
   Вследствие описанной гиперболической связи инсулин-чувствительности и секреции инсулина как потенциально нового предиктора высокого риска развития диабета [20] гипотеза о том, что улучшение чувствительности к инсулину может снижать частоту рестенозов, должна быть доказана в проспективном исследовании.   

Клиническое применение обсужденных данных
   
Результаты исследования, проведенного в 2003 г. [5], показали, что у более чем 50% пациентов, подвергшихся коронарному стентированию, имеется высокий уровень глюкозы после ПТТГ. Предыдущие исследования продемонстрировали, что нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) не только является фактором риска развития диабета и связанных с ним микрососудистых осложнений, но также определяет повышенный риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [21]. Поэтому раннее выявление НТГ позволит начать меры вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у таких пациентов. Опубликованные результаты исследований в соответствии с недавними данными по инфаркту миокарда [22] предполагают выгоду проведения ПТТГ как быстрого, недорогого и легкого теста для выявления лиц с высоким риском среди пациентов, госпитализированных для проведения коронарного стентирования при ИБС.
   Выраженность неоинтимальной гиперплазии, являющейся причиной формирования рестенозов внутри стента, в значительной степени уменьшается на фоне местного применения антипролиферативных препаратов. Возможность обеспечить длительное высвобождение антипролиферативного вещества появилась после внедрения в практику нового поколения сиролимуспокрытых стентов. Результаты многоцентрового рандомизированного проспективного двойного слепого исследования RAVEL продемонстрировали практически полное отсутствие признаков неоинтимальной гиперплазии внутри стентов и значительное уменьшение частоты послеоперационных осложнений через 6 мес после имплантации стентов с лекарственным покрытием [23].
   Ограниченная доступность стентов с антипролиферативным покрытием, эффективных с точки зрения профилактики рестенозов, предполагает, что эти дорогостоящие стенты должны в первую очередь применяться в группе пациентов высокого риска. Эта концепция была подтверждена результатами недавно проведенного рандомизированного исследования (BASKET) [24], показавшими, что с экономической точки зрения и с точки зрения отдаленного прогноза применение стентов с лекарственным покрытием неоправданно у всех пациентов, а напротив, имеет смысл у больных с повышенными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений. С этой точки зрения применение стентов нового поколения, безусловно, показано, в частности, для больных ИБС в сочетании с МС.   

Заключение
   
Настоящий обзор предполагает, что и ИР, и эндотелиальная дисфункция являются независимыми предикторами рестенозов после коронарного стентирования с использованием непокрытых металлических стентов. Оценка толерантности к глюкозе, секреции инсулина и высвобождения NO после стандартного ПТТГ является важным инструментом в попытке выявить пациентов с высоким риском раннего рестеноза среди больных с МС, подвергающихся эндоваскулярным вмешательствам. Более того, изолированное определение ИР и постнагрузочной гиперинсулинемии хотя и служит важным фактором риска ИБС, является слабым предиктором рестенозов после коронарного стентирования, но становится высоко прогностически значимым при повышенном уровне лептина и сниженном уровне высвобождения NO во время ПТТГ.   

Литература
1. Myers PR, Webel R, Thondapu V et al. Restenosis is associated with decreased coronary artery nitric oxide synthase. Int J Cardiol 1996; 55: 183–91.
2. Wu TC, Chen YH, Chen JW et al. Impaired forearm reactive hyperemia is related to late restenosis after coronary stenting. Am J Cardiol 2000; 85: 1071–6.
3. Ikeda U, Yamamoto K, Maeda Y et al. Endothelin-1 inhibits nitric oxide synthesis in vascular smooth muscle cells. Hypertension 1997; 29: 65–9.
4. Piatti PM, Fragasso G, Monti LD et al. Acute intravenous L-arginine infusion decreases endothelin-1 levels and improves endothelial function in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms: correlation with asymmetric dimetylarginine levels. Circulation 2003; 107: 429–36.
5. Piatti PM, Colombo A et al. Association of Insulin Resistance, Hyperleptinemia, and Impaired Nitric Oxide Release With In-Stent Restenosis in Patients Undergoing Coronary Stenting. Circulation 2003; 108: 2074–81.
6. Cooke JP, Oka RK. Does leptin cause vascular disease? Circulation 2002; 106: 1904–5.
7. Recchia FA, Vogel TR, Hintze TH. NO metabolites accumulate in erythrocyte in proportion to carbon dioxide and bicarbonate concentration. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 279: H852–6.
8. Piatti P, Fragasso G, Monti LD et al. Endothelial and metabolic characteristics of patients with angina and angiographically normal coronary arteries: comparison with subjects with insulin resistance syndrome and normal controls. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1452–60.
9. Yamagishi SI, Edelstein D, Du XL et al. Leptin induces mitochondrial superoxide production and monocyte chemoattractant protein-1 expression in aortic endothelial cells by increasing fatty acid oxidation via protein kinase A. J Biol Chem 2001; 276: 25096–100.
10. Wallace AM, Mc Mahon AD, Packard CJ et al. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 2001; 104: 3052–6.
11. Doehner W, Rauchhaus M, Godsland IF et al. Insulin resistance in moderate chronic heart failure is related to hyperleptinemia, but not to norepinephrine or TNF-alpha. Int J Cardiol 2002; 83: 73–81.
12. Soderberg S, Stegmayr B, Ahlbeck-Glaber C et al. High leptin levels are associated with stroke. Cerebrovasc Dis 2003; 15: 63–9.
13. Versaci F, Gaspardone A, Tomai F et al. Immunosuppressive therapy for the prevention of restenosis after coronary artery stent implantation (IMPRESS Study). J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1935–42.
14. Schillinger M, Exner M, Mlekusch W et al. Acute-phase response after stent implantation in the carotid artery: association with 6-month in-stent restenosis. Radiology 2003; 227: 516–21.
15. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412–9.
16. Bergman RN. Lilly lecture 1989. Toward physiological understanding of glucose tolerance: minimal-model approach. Diabetes 1989; 38: 1512–27.
17. Takagi T, Yoshida K, Akasaka T et al. Hyperinsulinemia during oral glucose tolerance test is associated with increased neointimal tissue proliferation after coronary stent implantation in non diabetic patients: a serial intravascular ultrasound study. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 731–8.
18. Iozzo P, Chareonthaitawee P, Dutka D et al. Independent association of type 2 diabetes and coronary artery disease with myocardial insulin resistance. Diabetes 2002; 51: 3020–4.
19. Kahn SE. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes. Diabetologia 2003; 46: 3–19.
20. Bergman RN, Finegood DT, Kanh SE. The evolution of beta-cell dysfunction and insulin resistance in type 2 diabetes. Eur J Clin Invest 2002; 32 (suppl. 3): 35–45.
21. The Decode Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999; 354: 617–21.
22. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G et al. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet 2002; 359: 2140–4.
23. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularisation. N Engl J Med 2002; 346: 1773–80.
24. Kaiser C, Brunner-La Rocca H, Buser P et al. Incremental cost-effectiveness of drug-eluting stents compared with a third-generation bare-metal stent in a real-world setting: randomised Basel Stent Kosten EffektivitКts Trail (BASKET). Lancet 2005; 366: 921–9.



В начало
/media/system/06_01/47.shtml :: Wednesday, 31-May-2006 22:39:54 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster