Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Терапия ирбесартаном больных сахарным диабетом типа 2: метаболические эффекты и влияние на перфузию головного мозга


К.М.Мамырбаева, В.Б.Мычка, В.П.Масенко, В.Б.Сергиенко, И.Е.Чазова

НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Росздрава, Москва

На сегодняшний день уже около 135 млн человек в мире страдают диабетом, при этом 90% всех случаев составляет сахарный диабет (СД) типа 2. К 2025 г. прогнозируется увеличение в 2 раза числа страдающих диабетом [1]. СД типа 2 ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [2], наличие артериальной гипертензии (АГ) еще более повышает этот риск. Сочетание СД типа 2 и АГ примерно 4-кратно повышает сердечно-сосудистый риск [2]. Чем выше систолическое АД (САД), тем выше абсолютное повышение риска при СД типа 2, что свидетельствует о потенциально большой возможности предотвращения сердечно-сосудистой смерти при контроле артериального давления (АД) у больных СД [3].
   Известно, что у больных СД типа 2 риск мозгового инсульта в 4-7 раз выше, чем в популяции [4]. Согласно данным Фрамингемского исследования у мужчин с СД типа 2 в возрасте 40-60 лет риск развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в 4 раза выше, чем у женщин того же возраста без СД [5]. Данные исследований, проведенных A.Ruitenberg и соавт. (2001 г.) [6], показали повышение частоты развития ОНМК у больных СД мужчин в 6 раз, а у женщин с СД в 13 раз, причем у страдающих СД типа 2 этот риск оказался намного выше. Доказано, что на частоту возникновения мозгового инсульта (МИ) в общей популяции влияет уровень глюкозы крови. Причем уже при уровне гликемии выше 6,6 ммоль/л риск развития ОНМК сильно возрастает [7].
   Значительно повышенная частота возникновения ОНМК у больных СД предполагает существование у них дополнительных причин и механизмов поражения сосудов головного мозга помимо изменений, вызванных АГ. Вероятно, и сами изменения мозгового кровотока у больных СД тяжелее, чем у больных АГ без СД.
   Цель нашего исследования определил поиск средств, способных не только эффективно снижать АД, но и улучшать мозговой кровоток у пациентов с множественными метаболическими нарушениями, какими являются больные СД типа 2.
   Цель настоящего исследования состояла в изучении влияния терапии антагонистом рецепторов ангиотензина (АРА) ирбесартаном на АД, углеводный, липидный обмен, показатель чувствительности к инсулину и перфузию головного мозга у пациентов с мягкой и умеренной АГ и СД типа 2.   

Материалы и методы
   
В исследование включены 20 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 55 лет с мягкой и умеренной АГ и СД типа 2 (табл. 1).
   Основными критериями исключения являлись: инсульт любой этиологии в анамнезе, наличие гемодинамически значимых стенозов экстракраниальных артерий, прием сахаропонижающей, гиполипидемической и направленной на снижение массы тела терапии.
   До начала исследования и через 24 нед терапии у пациентов собирали полный анамнез, проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, ОТ. Проводили биохимическое исследование венозной крови (общий холестерин - ХС, ХС липопротеидов низкой плотности - ЛПНП, ХС липопротеидов высокой плотности - ЛПВП, ТГ, глюкоза, мочевая кислота, АСТ, АЛТ, общий билирубин, креатинин, общий белок). Для оценки толерантности к глюкозе использовали стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе (ТТГ) с определением уровней глюкозы, эндогенного инсулина и С-пептида. Измеряли АД клиническим методом Короткова и проводили суточное мониторирование АД. Исходно и через 24 нед терапии пациентам также проводили оценку инсулинорезистентности (ИР) по методу N.Bergman. Состояние перфузии головного мозга оценивали методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с использованием в качестве радиофармпрепарата гексаметиленпропиленаминоксима, меченного in vitro изотопом технеция 99mTc (церетек, "Nycomed-Ammersham", Дания).
   Титрование дозы ирбесартана начинали со 150 мг в сутки. При недостижении целевых уровней АД на 4-й неделе дозу ирбесартана увеличивали до 300 мг в сутки. Препарат назначали однократно в сутки. У 12 (60%) пациентам была подобрана доза в 150 мг в сутки, у 8 (40%) - 300 мг в один прием.   

Статистические методы
   
В настоящей работе проведено сравнение групп пациентов (организованных по разным группирующим признакам) с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения - точного метода Фишера и критерия хи-квадрат (параллельно вычислен также традиционно используемый в биомедицинских исследованиях t-критерий Стьюдента для нормально распределенных переменных). Использовались следующие уровни значимости различий: p<0,05; p<0,01; p<0,001, для обозначения которых в таблицах использованы символы *, ** и *** соответственно.   

Результаты исследования
   
Терапия ирбесартаном сопровождалась отличной переносимостью - за время исследования не зарегистрировано ни одного случая каких-либо побочных явлений.
   У больных СД на фоне терапии ирбесартаном произошло достоверное снижение АД: САД на 17% с 164,71±11,22 до 136,43±10,81 мм рт. ст. (p<0,05), ДАД на 19% с 102,28±8,01 до 82,86±5,36 мм рт. ст. (p<0,05). Целевых уровней АД достигли 60% пациентов. Достоверно снизилось среднее САД как в дневное время суток, так и в ночные часы (табл. 2). Отмечалось значимое снижение среднего ДАД как днем, так и ночью. Терапия ирбесартаном привела к уменьшению показателей "нагрузки давлением" САД и ДАД в дневные часы: достоверно снизились индекс времени (ИВ) САД, ИВ и индекс площади (ИП) ДАД. Отмечено достоверное снижение ИВ среднего (ср) АД и ИП АДср. В ночные часы также достоверно снизились практически все показатели нагрузки давлением (табл. 3).
   У 60% пациентов отмечено достоверное снижение массы тела, в среднем на 2 кг (рис. 1). А показатель абдоминального ожирения уменьшился более существенно - в среднем с 113,43±13,62 до 109,44±13,88 см (p<0,005).
   В результате 24-недельной терапии ирбесартаном у пациентов с СД отмечено значимое улучшение большинства показателей липидного обмена (рис. 2). Уровень общего ХС достоверно снизился с 6,47±0,71 до 5,91±0,73 ммоль/л (p<0,005). Показатели уровня ТГ, исходно повышенные у пациентов этой группы, существенно уменьшились у всех пациентов, в среднем с 2,86±1,64 до 1,99±1,14 ммоль/л (p<0,005).
   Практически у всех больных наблюдали исходное повышение уровня ХС ЛПНП. На фоне лечения ирбесартаном эти показатели достоверно снизились, в среднем с 4,54±0,7 до 4,03±0,7 ммоль/л (p<0,05).
   Исходно уровни ХС ЛПВП были снижены у всех больных СД типа 2. В результате приема ирбесартана на протяжении 24 нед этот показатель достоверно вырос с 0,65±0,22 до 0,96±0,35 ммоль/л (p<0,0005).
   На фоне терапии ирбесартаном достоверно снижался уровень мочевой кислоты - в среднем с 379,42±103,62 до 337,33±109,28 мкмоль/л (p<0,05).
   Терапия ирбесартаном вызвала существенное улучшение показателей углеводного обмена (рис. 3). Так, отмечено достоверное снижение глюкозы в плазме крови натощак с 7,49±2,55 до 5,98±1,47 ммоль/л (p<0,005) и постпрандиального уровня глюкозы с 12,3±1,98 до 9,35±1,65 ммоль/л (p<0,005) соответственно.
   На фоне 24 нед терапии ирбесартаном уровень ИР натощак существенно не изменился, тогда как отмечено достоверное повышение постпрандиального уровня инсулина в среднем с 19,4±2,2 до 30,9±3,52 мкМЕ/мл (p<0,01). В то же время показатели С-пептида существенно не менялись.
   Значимого изменения показателя чувствительности к инсулину в результате терапии не получено, однако у большинства больных качественно улучшилась 2-я фаза секреции инсулина за счет его повышения (рис. 4).
   Исходно у всех обследуемых пациентов имелись нарушения перфузии головного мозга (ПГМ) в затылочно-теменных, теменных, лобно-теменных и височных отделах, как справа, так и слева.
   Через 24 нед терапии ирбесартаном, на фоне снижения уровня АД и улучшения показателей углеводного и липидного обмена произошло достоверное улучшение ПГМ в затылочно-теменных областях (табл. 4). Причем число пациентов, у которых наблюдали нормализацию показателей перфузии в этой области слева, составило 16 (80%). Динамика ПГМ в этой области в правом полушарии была схожей: нормализацию перфузии наблюдалась у 14 (70%) пациентов (рис. 5).
   Достоверное повышение ПГМ было выявлено также в теменных областях головного мозга. При этом нормализацию показателей перфузии в этой области слева наблюдали у 4 (20%) пациентов. В правом полушарии нормализация ПГМ достигнута у 3 (15%) пациентов.
   В височных областях повышение перфузии до нормальных значений отмечено слева у 13 и справа у 7 больных.
   Таким образом, терапия ирбесартаном в течение 24 нед привела к значимому улучшению мозгового кровотока в затылочно-теменных и теменных областях.   

Таблица 1. Характеристика пациентов

Число больных

20

М/Ж

10/10

Возраст, лет

53,86±5,11

Давность АГ, лет

9,93±4,43

САДкл, мм рт. ст.

164,71±11,22

ДАДкл, мм рт. ст.

101,33±7,35

Масса тела, кг

100,72±22,24

ИМТ, кг/м2

33,92±8,25

ОТ, см

113,43±13,63

Глюкоза натощак, ммоль/л

7,49±2,55

Примечание. М - мужчины, Ж - женщины, САДкл - САД, измеряемое врачом, ДАДкл - диастолическое АД, измеряемое врачом, ИМТ - индекс массы тела, ОТ - окружность талии.

Таблица 2. Динамика АД на фоне терапии ирбесартаном (дневные часы) у пациентов с СД

Показатель

До

После

D

p

САДср, мм рт. ст.

144,5± 20,08

134±10,05

-10,5±14,01

0,02

ЧСС, уд/мин

79,45±10,61

80,91±9,8

1,46±10,2

Нд

ИВ САД, %

48,43±36,7

40±19,83

8,43±26,38

0,05

ИП САД, мм рт. ст./ч

322,4±358,02

112,71±90,77

-209,69±183,89

0,06

ДАДср, мм рт. ст.

87,71±9,94

76,71±8,67

11±9,3

0,01

ИВ ДАД, %

29,43±25,85

16,57±17,89

-12,86±21,87

0,05

ИП ДАД, мм рт. ст./ч

82,28±87,74

31,57±40,08

-50,7±63,91

0,02

ИВ АДср, %

55,77±28,42

16,68±15,57

-39,09±20,94

0,0002

ИП АДср, мм рт. ст./ч

135,49±155,23

26,05±37,1

-109,44±96,7

0,01

STD САД, мм рт. ст.

25,71±24,86

15,43±4,43

-10,28±14,64

Нд

STD ДАД, мм рт. ст.

11,57±3,15

12,28±3,15

0,71±3,15

Нд

STD АДср, мм рт. Ст.

12,59±3,08

11,08±3,06

-1,51±3,07

Нд

Примечание. STD - вариабельность, Нд - недостоверно.

Таблица 3. Динамика АД на фоне терапии ирбесартаном (ночные часы) у пациентов с СД

Показатель

До

После

D

p

САДср, мм рт. ст.

139,57±15,82

121,14±10,06

-18,43±12,94

0,012

ЧСС, уд/мин

68,18±7,3

67,79±5,51

-0,39±6,32

Нд

ИВ САД, %

70±23,76

45,43±33,64

-24,57±28,4

0,03

ИП САД, мм рт. ст./ч

341,71±358,17

151,43±120,5

-190,28±228,35

0,08

ДАДср, мм рт. ст.

75,43±8,4

67,5±6,0

-7,93±7,24

0,0004

ИВ ДАД, %

31,28±26,36

12,29±13,59

-18,99±19,85

0,018

ИП ДАД, мм рт. ст./ч

89,57±100,7

23,28±16,19

-66,29±58,45

0,05

STD САД, мм рт. ст.

14,86±3,76

12,86±6,0

-2,04±4,88

Нд

STD ДАД, мм рт. ст.

9±5,03

9,71±4,53

0,71±4,78

Нд

Таблица 4. Показатели (в %) ПГМ у пациентов с СД исходно и после 24-недельной терапии ирбесартаном

Области перфузии

Левое полушарие

Правое полушарие

до терапии

после терапии

p

до терапии

после терапии

p

Затылочно-теменные

67,5±5

79,33±8,67

<0,0005

69,5±4,42

80,83±7,64

<0,0005

Теменные

69,17±12,58

76,33±11,85

<0,005

65±4,26

80,5±13,47

<0,005

Височные

87,5±12,34

90±13,82

Нд

85±14,14

80,83±14,89

Нд

Височно-теменные

93,33±12,31

97,5±8,66

Нд

95±11,68

99,17±2,89

Нд

Лобно-височно-теменные

100±0

100±0

Нд

100±0

100±0

Нд

Лобно-теменные

74,17±10,19

78,33±14,35

Нд

68,83±3,59

70,83±6,34

Нд

Нд - недостоверно.

Рис. 1. Динамика массы тела, ОТ у пациентов с СД после терапии  ибесартаном.

Рис. 2. Динамика липидов в крови у пациентов с СД после терапии  ирбесартаном.

Рис. 3. Динамика уровня глюкозы в крови у пациентов с СД после  терапии ирбесартаном.

Рис. 4. Динамика внутривенный глюкозотолерантный тест у пациента с СД на фоне 24 нед терапии ирбесартаном.

Рис. 5. Динамика ПГМ у пациентов с МС на фоне 24 нед  терапии ирбесартаном.

 

Обсуждение
   
Учитывая все растущую распространенность и крайне высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, терапия АГ у пациентов с СД имеет большое клиническое значение. Требования к современным антигипертензивные препаратам весьма высоки: они должны не только эффективно контролировать АД, но и предотвращать сердечно-сосудистые осложнения.
   Все существующие антигипертензивные препараты были созданы с целью воздействия на клеточные и биохимические механизмы, приводящие к повышению АД, но не с целью воздействия на нарушения углеводного и липидного обмена. К сожалению, показано, что некоторые антигипертензивные препараты негативно влияют на углеводный обмен и течение СД [8].
   Известно, что значительную роль в патогенезе АГ при СД принадлежит активации РААС [9]. Препараты, блокирующие РААС: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и АРА, - признаны средствами первой линии лечения АГ у этих больных. В настоящее время доказана высокая антигипертензивная и органопротективная активность представителя АРА ирбесартана [10, 11] у пациентов с СД типа 2. И в нашем исследовании был подтвержден выраженный гипотензивный эффект ирбесартана у больных СД типа 2.
   Кроме того, у 70% больных отмечено снижение массы тела. Необходимо отметить, что пациенты не получали терапии, направленной на ее снижение, гиполипидемических и сахаропонижающих препаратов.
   Хотя мы не получили значимого повышения показателя чувствительности к инсулину, тем не менее на фоне терапии ирбесартаном наблюдали повышение уровня постпрандиального инсулина и качественное улучшение 2-й фазы секреции инсулина. Это сопровождалось значимым снижением уровня глюкозы в крови как натощак, так и постпрандиального, улучшением показателей липидного обмена и мочевой кислоты. Такой позитивный эффект ирбесартана на углеводный и липидный обмен может быть обусловлен как способностью усиливать эффекты инсулина, так и повышать его секрецию. Еще одним из важных механизмов действия ирбесартана является взаимодействие с ядерным гормональным g-рецептором пролифератора пероксизом (PPAR-g), причем независимо от АТ1-действия. Активаторы PPAR-g способны повышать чувствительность к инсулину и улучшать показатели липидного метаболизма. Кроме того, ирбесартан, вызывая, как АРА, вазодилатацию сосудов поджелудочной железы, может приводить к улучшению функции островков Лангерганса и повышению секреции инсулина.
   В нашем исследовании проведено также изучение состояния ПГМ у пациентов с АГ в сочетании с СД. Хорошо установлен факт связи АГ с повышенным риском мозгового инсульта [2]. Кроме того, известно, что наличие метаболических нарушений еще больше повышает этот риск [3]. Подчеркнем, что в нашем исследовании исходно у пациентов отмечено снижение перфузии в затылочно-теменных, лобно-теменных и теменных отделах головного мозга. Терапия ирбесартаном в течение 24 нед привела к значимому улучшению мозгового кровотока.
   Механизм позитивного эффекта ирбесартана на состояние микроциркуляции головного мозга обусловлен, по-видимому, как его антигипертензивным эффектом, так и возможной способностью влиять на процессы развития микроангиопатий, в частности, сосудов головного мозга. Снижение показателей глюкозы и липидов может приводить к уменьшению оксидативного стресса и как следствие предотвращению развития тромбозов в микроциркуляторной сети головного мозга.
   Таким образом, в нашем исследовании ирбесартан продемонстрировал не только высокую антигипертензивную активность, но и позитивное действие на углеводный, липидный обмен, чувствительность к инсулину и ПГМ у больных АГ и СД.   

Выводы
   
1. Терапия ирбесартаном в течение 24 нед оказала выраженный антигипертензивный эффект у пациентов с АГ и СД типа 2.
   2. В результате 24-недельной терапии ирбесартаном у пациентов с СД типа 2 произошло достоверное снижение уровня глюкозы крови натощак и постпрандиальной гликемии.
   3. На фоне терапии ирбесартаном достоверно снизились исходно повышенные уровни общего ХС, ЛПНП и мочевой кислоты, а также достоверно повысился исходно сниженный уровень ЛПВП.
   4. Терапия ирбесартаном в течение 24 нед привела к достоверному улучшению ПГМ в областях с ее исходным снижением.   

Литература
1. World Health Organization. The world health report, 1997.
2. Epstein M, Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension 1992; 19: 403-18.
3. Stamler J. Epidemic obesity in the United States. Arch Intern Med 1998; 150: 1040-4.
4. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-34.
5. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: The Framingham Study. Diabet Care 1979; 2: 120-69.
6. Ruitenberg A, Skoog I, Ott A et al. Blood pressure and risk of dementia: results from the Rotterdam study and the Gothenburg. H-70 Study. Dement Geriatr Cegh Disord 2001; 12 (1): 33-10.
7. Klein R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes. Diabet Care 1995; 18 (2): 258-68.
8. Ford ES, Wayne H. Giles, William H. Dietz. Prevalence of the Metabolic Syndrome Among US Adults/Findings From the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356-9.
9. Vague J, Vague P, Tramoni M et al. Obesity and diabetes. Acta Diabetol Lat 1980; 17: 87-99.
10. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-60.
11. Parving H-H, Lehnert H, Brochner-Mortensen et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med.



В начало
/media/system/06_02/18.shtml :: Saturday, 24-Mar-2007 18:02:31 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster