Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 КАРДИОЛОГИЯ

При всем богатстве выбора другой альтернативы нет Исследование ЭТНА Плюс (ЭТНА в жизни врача поликлиники)


И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова

от имени исследователей ЭТНА Плюс Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава, Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва

Антагонисты кальция (АК) как класс лекарственных препаратов применяются в кардиологии более 30 лет [1]. Сейчас к АК относится большое количество лекарственных средств, различающихся по химической структуре, механизму действия, селективности и ряду других параметров, которые делятся на 3 группы. Из-за появления новых АК в дополнение к 3 группам была создана их классификация по поколениям [2]. В настоящее время для лечения больных артериальной гипертонией (АГ) рекомендуется использовать АК II и III поколений. К АК III поколения относят амлодипин, который отличает следующее: а) более предсказуемая эффективность благодаря высокой биодоступности (60-80%) и незначительным различиям в минимальной и максимальной концентрациях в течение суток; б) сверхдлительное действие (24-36 ч). По фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам амлодипин - "идеальный" лекарственный препарат как для моно-, так и комбинированной терапии АГ, ишемической болезни сердца (ИБС) в виде стенокардии напряжения и ангиоспастической стенокардии. При этом амлодипин не оказывает отрицательного действия на липидный, пуриновый и углеводный обмен, что особенно важно при лечении больных АГ, многие из которых имеют его нарушения.
   В многочисленных открытых и двойных слепых рандомизированных исследованиях у больных мягкой и умеренной АГ доказана способность амлодипина в дозе 5-10 мг в сутки вызывать плавное снижение АД и не оказывать влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС). Действие препарата начинается через 1-2 ч после приема, достигает максимума через 6-8 ч и продолжается 24-30 ч. Антигипертензивный эффект амлодипина характеризуется положительным влиянием на суточный профиль АД, что позволяет сохранять исходно нормальный суточный ритм АД или нормализовывать его при наличии нарушений. Минимальная эффективная доза амлодипина составляет 2,5 мг в сутки, однако больший клинический эффект наблюдается при применении дозы в 5-10 мг в сутки. При проведении монотерапии амлодипином в дозе 5-10 мг в сутки нормализация АД или его снижение более чем на 10 мм рт. ст. наблюдается у 60% больных. Для амлодипина доказана высокая эффективность при лечении пожилых больных, отсутствие ускользания антигипертензивного эффекта терапии при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и выраженный органопротективный эффект [3, 4]. При этом антагонисты кальция дигидропиридинового ряда - единственный класс антигипертензивных препаратов, не имеющий абсолютных противопоказаний к назначению [5].
   Таким образом, амлодипин является практически идеальным препаратом для лечения больных АГ любого возраста. Однако в литературе отсутствуют данные о сравнении эффективности и безопасности лечения одним и тем же антагонистом кальция у больных молодого, среднего и пожилого возраста. Безусловно, изучение эффективности и безопасности терапии амлодипином с позиции применения его у больных разного возраста является актуальной задачей. Для решения этого вопроса было начато исследование ЭТНА (Эффективность и безопасность Тенокса в лечеНии больных Артериальной гипертонией), которое спланировано как многоцентровое, открытое, рандомизированное, сравнительное, контролируемое, последовательное, проспективное [6]. Основная идея исследования ЭТНА - оптимизация лечения больных АГ с применением современных высокоэффективных антигипертензивных препаратов длительного действия в виде как моно-, так и комбинированной терапии. Однако большие рандомизированные клинические исследования обладают рядом недостатков, связанных в первую очередь с наличием жестких критериев включения/исключения. Поэтому для оценки эффективности и безопасности лечения амлодипином в реальной клинической практике было проведено исследование ЭТНА Плюс (ЭТНА в жизни врача поликлиники), дизайн которого соответствовал дизайну исследования ЭТНА. Разница между этими исследованиями заключалась в расширении критериев включения и уменьшении критериев исключения. В исследование ЭТНА Плюс включали практически любых пациентов, приходящих на прием в поликлинику.
   Цель исследования: изучить антигипертензивную эффективность и безопасность лечения препаратом "Тенокс" (амлодипин) у больных АГ разных возрастных групп в реальной клинической практике.   

Критерии включения:
   
• Согласие пациента на участие в исследовании.
   • Возраст: от 18 лет (включительно).
   • Пол: мужчины и женщины.
   • Для женщин детородного возраста - эффективная контрацепция.
   • Эссенциальная АГ любой степени тяжести или изолированная систолическая АГ.   

Критерии исключения:
   
• Повышенная чувствительность, аллергические реакции, нежелательные явления на амлодипин в анамнезе.
   • Участие пациента в другом исследовании в настоящее время.
   • Недостаточность кровообращения II функционального класса (ФК) по NYHA и более.
   • ИБС, стенокардия II ФК и более.
   • Острый инфаркт миокарда или перенесенный инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 мес до включения в исследование.
   • Почечная недостаточность: уровень креатинина более 160 мкмоль/л.
   • Печеночная недостаточность: превышение нормального уровня трансаминаз в 3 раза и более.
   • Сахарный диабет (СД) типа 1; СД типа 2, инсулинзависимая форма течения или декомпенсация СД типа 2 на фоне приема гипогликемических препаратов (уровень глюкозы более 8,5 ммоль/л).
   • Любые нарушения ритма сердца, требующие медикаментозной терапии.
   • Заболевания щитовидной железы с нарушением ее функции (тиреотоксикоз либо некомпенсированный гипотиреоз).
   • Регулярное использование больших доз нестероидных противовоспалительных, кортикостероидных препаратов (за исключением ингаляционных форм) и транквилизаторов.
   • Неэффективная контрацепция для женщин детородного возраста, беременность и период лактации.
   • Алкоголизм и наркомания.
   • Онкологические заболевания в анамнезе менее 5-летней давности.
   Дизайн исследования: исследование является многоцентровым, открытым, сравнительным, контролируемым, последовательным, проспективным. Продолжительность наблюдения пациентов составила 14-18 нед для каждого больного (рис. 1).
   В исследование ЭТНА Плюс включали пациентов, не получающих антигипертензивную терапию, или неэффективно лечащихся больных, у которых принимаемые антигипертензивные препараты могли быть отменены без ущерба для здоровья. Перерыва в приеме антигипертензивных препаратов не предусматривали. Перед включением в исследование у всех больных собирали полный анамнез, проводили физикальное обследование, измеряли АД методом Короткова, после чего пациентам, соответствующим критериям включения и не имеющим критериев исключения, сразу назначали амлодипин в дозе 2,5-10 мг в сутки однократно утром.
   Через 6 нед лечения пациенты совершали плановый визит для оценки антигипертензивного эффекта, приверженности к лечению, измерения АД, ЧСС и выявления нежелательных явлений. В случае достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст., а при наличии СД<130/85 мм рт. ст.) больные продолжали прием амлодипина в прежней дозе. У пациентов, не достигших целевого АД, дозу амлодипина могли увеличивать и/или добавлять другие антигипертензивные препараты. В случае избыточного снижения АД дозу амлодипина можно было уменьшить. Больные продолжали лечение еще 10 нед.
   На 2 и 3-м визитах контролировали АД клиническое, ЧСС, регистрировали жалобы пациентов, оценивали приверженность к лечению, наличие и изменения в сопутствующей терапии, отмечали побочные эффекты и нежелательные явления.   

Материалы и методы
   
В исследование включены 827 пациентов, полностью соответствовавших условиям протокола - 37% мужчин и 63% женщин. Средний возраст составил 59±13 лет (22-96 лет), индекс массы тела 28±4 кг/м2, нормальная масса тела была у 20% пациентов, избыточная - у 52% и ожирение - у 28% больных. Исходно АД составило 165±17/92±10 мм рт. ст., I степень тяжести АГ была у 22 больных, II степень - у 51% и III - у 27% пациентов.
   Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения SAS, версия 6.12, предусматривающего возможность параметрического и непараметрического анализа. Оценку динамики показателей на фоне лечения проводили с применением парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Различия считали достоверными при p<0,05. Результаты представлены в виде М±std.   

Результаты и обсуждение
   
К моменту включения в исследование неоднократно обращались к врачу по поводу АГ 82% пациентов, получали антигипертензивную терапию 72% пациентов, из них ингибиторы АПФ 41% пациентов; диуретики - 30%; b-адреноблокаторы - 30%; АК (не амлодипин) - 13%; препараты центрального действия - 3% и прочие препараты - 1,2% пациентов. Лечились эпизодически 16% пациентов, лечились регулярно в течение 1 года 22%, 3 лет - 10% и более 3 лет - 24% больных. Сопутствующая терапия проводилась у 71% пациентов (рис. 2).
   Из всех включенных в исследование пациентов не имели факторов риска (ФР) только 1%; 1 ФР был у 6%, 2 ФР - у 23%, 3 ФР и более - у 70% больных. Самыми распространенными ФР были семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний и избыточная масса тела, на которую половина врачей и пациентов не обращают внимания, видимо, считая избыточную массу тела нормальным явлением (см. таблицу). Таким образом, более 80% пациентов, включенных в исследование, имели высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.
   За 6 нед лечения амлодипином в дозе 2,5-10 (6,3±2,4) мг/сут АД снизилось с 165±17/92±10 до 139±16/83±7 мм рт. ст. (p<0,0001), ЧСС практически не изменилась. Целевого уровня АД достигли 57% пациентов, 1-я степень повышения АД оставалась у 27%, 2-я степень - у 14% и 3 степень - у 2% пациентов (рис. 3).
   От 6-й к 16-й неделе лечения АД продолжило снижаться и составило 131±11/80±6 мм рт. ст. (і=-8,4±9/-3,6±6; p<0,0001/0,001). Снижение АД клинического наблюдали в основном у пациентов, которым была увеличена доза амлодипина либо дополнительно назначены другие антигипертензивные препараты.
   За 16 нед лечения амлодипином в средней дозе 7,0±2,6 мг/сут произошло снижение АД на -34,4±15/16,4±10 мм рт. ст. (p<0,0001), ЧСС уменьшилась с 73±10 до 71±6 уд/мин (p недостоверно). Амлодипин в дозе 2,5 мг/сут принимали 6% пациентов, 5 мг/сут - 52% и 10 мг/сут - 42% больных. Целевого уровня АД за время лечения амлодипином достигли 87% больных, 1-я степень повышения АД оставалась у 10% и 2-я степень - только у 3% пациентов (см. рис. 3). У половины больных, не достигших целевого уровня АД, доза амлодипина была всего 5 мг/сут и соответственно могла быть увеличена.
   На достижение целевого уровня АД оказали влияние возраст, пол, индекс массы тела и назначенная доза амлодипина (r=-0,35, -0,54; p=0,02-<0,001). У больных моложе 40 лет всегда удавалось достичь целевого уровня АД, но при увеличении возраста эффективность лечения достоверно снижалась (рис. 4).
   У больных, страдающих СД типа 2, в соответствии с рекомендациями ВНОК предусматривались более низкие целевые уровни АД (<130/80 мм рт. ст.), которых через 16 нед лечения амлодипином достиг 51% пациентов.
   Таким образом, выраженный антигипертензивный эффект лечения амлодипином в средней дозе 7,0±2,6 мг в сутки наблюдали у всех больных. Уже через 6 нед лечения систолическое АД (САД) снизилось на 16% и диастолическое (ДАД) на 13% по сравнению с исходными значениями. От 6-й к 16-й неделе лечения отмечено дополнительное снижение АД на 6 и 4% соответственно. За 16 нед лечения амлодипином в виде моно- и комбинированной терапии удалось снизить уровень САД на 22% и ДАД на 17%, что позволило достигнуть целевого уровня АД 87% больных. Полученные результаты соответствуют данным завершившихся клинических исследований, доказавших высокую эффективность амлодипина в снижении уровня АД. Так, в исследовании VALUE [7] на фоне лечения амлодипином целевой уровень АД достигнут у 63% больных.

Рис. 1. Схема исследования ЭТНА Плюс.

Рис. 2. Сопутствующая терапия.

Рис. 3. Достижение целевого уровня АД.

Рис. 4. Достижение целевого уровня АД в зависимости от возраста.

Рис. 5. Эффективность комбинации Тенокса с другими препаратами (по достижению целевого уровня АД).

 

Факторы риска и ассоциированные клинические состояния (в %)

Семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний

83

Избыточная масса тела или ожирение, по мнению врача и пациента/фактически (по индексу массы тела)

45/80

Дислипидемия

58

ИБС/острый инфаркт миокарда в анамнезе

51/16

Мужчины старше 55 лет/ женщины старше 65 лет

47

Курение

27

СД типа 2

17

Другие сердечно-сосудистые заболевания

14

Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе

9

   За время лечения доза амлодипина была уменьшена у 3,6% пациентов и увеличена у 17% пациентов; другие антигипертензивные препараты добавлены у 58% больных. Среди пациентов, которым проводили комбинированную антигипертензивную терапию, доза амлодипина была менее 10 мг/сут у 56%. Получали 2-компонентную терапию 48% больных, 3-компонентную 39% и 4-компонентную 13% пациентов. Наиболее часто использовались комбинации: амлодипин + ИАПФ (21%), амлодипин + b-адреноблокатор (17%) и амлодипин + ИАПФ + диуретик (18%). Наиболее эффективным оказалось сочетание амлодипина с b-адреноблокатором и/или тиазидными (тиазидоподобными) диуретиками (рис. 5).
   С учетом необходимости пожизненного лечения больных АГ не менее важным является вопрос безопасности терапии амлодипином. Завершенные клинические исследования свидетельствуют об отличном профиле переносимости и безопасности лечения амлодипином в дозе 2,5-10 мг в сутки [7-10]. В нашем исследовании побочные явления возникали редко, носили обратимый характер и, как правило, не требовали прекращения лечения. Нежелательные явления через 6 нед лечения отмечены только у 38 (3,6%) пациентов. Головная боль возникла у 10 больных, из которых амлодипин был отменен у 3 пациентов; отечность лодыжек - у 26 больных, отменена амлодипина - у 14 пациентов; слабость - у 2 больных (отмена амлодипина не требовалась). Таким образом, из 827 пациентов нежелательные явления возникли только у 38 больных. Из них только у 21 больного нежелательные явления прошли самостоятельно и только у 17 потребовалась отмена препарата. Учитывая, что в настоящее время АК являются препаратами выбора для длительного лечения больных АГ, особенно у пациентов с изолированной систолической АГ и у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, высокая эффективность и безопасносность лечения амлодипином (Тенокс, "КРКА") очень актуальна.
   Удовлетворенность лечением оценивали от 1 до 3 баллов по 2 параметрам: с точки зрения эффективности и переносимости лечения. Средний балл составил 2,5±0,5/2,5±0,5 соответственно.   

Заключение
   
1. Лечение амлодипином (Тенокс) в дозе 2,5-10 мг в сутки привело к достоверному снижению САД и ДАД, не оказывая влияния на исходно нормальную ЧСС.
   2. Подтверждена высокая эффективность антигипертензивной терапии амлодипином в дозе 2,5-10 мг в сутки, обеспечивающая достижение целевого уровня АД у 87% больных.
   3. Лечение амлодипином характеризовалось хорошей переносимостью и низкой частотой развития нежелательных явлений, связанных с приемом препарата. Большая часть нежелательных явлений не требовала отмены Тенокса и прошла самостоятельно при продолжении лечения.
   Как врачи, так и пациенты были удовлетворены результатами лечения амлодипином с точки зрения эффективности и переносимости, что позволило достичь высокой приверженности пациентов к лечению.   

Литература
1. Fleckenstein A et al. Uterus relaxation by highly potent Ca plus, plus-antagonistic inhibitors of electro-mechanical coupling such as Isoptin (verapamil, iproveratril), compound D 600 and Segontin (prenylamine). Experiments on the isolated virgin rat uterus. Klin Wochenschr 1971; 49 (1): 32-41.
2. Toyo-Oka T, Nayler W Third generation calcium entry blockers. Blood Press 1996; 5 (4): 206-8.
3. Руководство по артериальной гипертонии. М.: Медиа Медика, 2005.
4. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis. Ann Intern Med 1994; 121: 289-300.
5. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Секция артериальной гипертонии ВНОК. Москва, 2004 г. Прил. к журн. "Кардиоваскул. тер. и профилак".
6. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии (исследование ЭТНА). Системн. гипертензии. 2005; 1: 25-8.
7. Julius S, Kjeldsen SE at al. for VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-31.
8. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-97.
9. Nissen SE, Tuzcu EM et al for CAMELOT investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217-26.
10. Dahlof B, Sever PS et al. for ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.



В начало
/media/system/06_02/35.shtml :: Saturday, 24-Mar-2007 18:02:40 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster