Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 КАРДИОЛОГИЯ

Противоишемическое, антиаритмическое и сосудистое действие ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла в эксперименте


Е.В.Шляхто, М.М.Галагудза, А.В.Сыренский, И.О.Блохин, И.М.Константинов, Е.М.Нифонтов

НИИ кардиологии им. В.А.Алмазова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Санкт-Петербург; Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова

Введение
   
К настоящему времени ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) хорошо зарекомендовали себя при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН). В эксперименте показано, что различные ИАПФ обладают способностью снижать постинфарктную дилатацию левого желудочка [1, 2] и увеличивать продолжительность жизни при развитии ХСН после экспериментального инфаркта миокарда [3, 4]. Несмотря на положительный эффект ИАПФ в отношении постинфарктной сердечной недостаточности, наличие у них кардиопротективных свойств в условиях острой ишемии дискутабельно [5, 6]. В группе ИАПФ выделяют препараты с более сильным кардиопротективным потенциалом [7], одним из которых является зофеноприл.
   Кардиопротективные эффекты зофеноприла были продемонстрированы ранее в ряде экспериментальных исследований. Так, в работе G.Sacco и соавт. [8] установлено, что пероральное введение зофеноприла уменьшает доксорубицининдуцированное миокардиальное повреждение у крыс. Также показано, что зофеноприл обеспечивает улучшение постишемического восстановления сократимости левого желудочка изолированного сердца крысы и уменьшает концентрацию лактатдегидрогеназы [9] и креатинкиназы [10] в оттекающем от сердца перфузате. Аналогичные данные для зофеноприла были получены R.Ferrari и соавт. [11] на модели ишемии-реперфузии изолированного сердца кролика. Наконец, большой интерес представляет недавнее исследование S.Frascarelli и соавт. [12], выполненное на модели ишемии-реперфузии изолированного сердца крысы. При сравнении зофеноприла с лизиноприлом и эналаприлатом инфарктлимитирующий эффект зофеноприла оказался более значимым.
   В дополнение к данным, полученным на изолированном сердце, имеются сведения о кардиопротективных эффектах зофеноприла, полученные ранее на моделях in vivo. В экспериментах на свиньях [13] введение зофеноприла уменьшало содержание пуриновых метаболитов в крови и снижало частоту возникновения желудочковых тахиаритмий. Кроме того, при внутривенном введении в дозе 5 мг/кг в начале постишемической реперфузии у собак наблюдали значительное улучшение сократительной функции миокарда [14].
   Однако сведения о наличии инфарктлимитирующего эффекта зофеноприла в условиях острой ишемии миокарда in vivo в литературе отсутствуют. В этом отношении несколько лучше изучен другой ИАПФ - каптоприл, хотя данные о его кардиопротективности весьма противоречивы. Так, G.Ertl и соавт. [15] на собаках показали уменьшение размера инфаркта под действием каптоприла, в то время как в исследовании S.Black и соавт. [16] введение собакам каптоприла не приводило к изменению размера инфаркта в сравнении с контролем. Таким образом, представляет интерес сравнительная оценка противоишемического, а также антиаритмического действия зофеноприла и каптоприла при экспериментальном инфаркте миокарда.
   К настоящему времени получены клинические и экспериментальные данные, свидетельствующие о некоторых сосудистых эффектах зофеноприла. Так, в работе Napoli и соавт. [17] показано, что зофеноприл оказывает положительное влияние на функцию эндотелия у пациентов с эссенциальной гипертензией, увеличивая продукцию и активность оксида азота. Кроме того, той же группой исследователей установлено, что зофеноприл в сравнении с другим SH-содержащим ИАПФ - каптоприлом - обладает более значимыми эндотелий-протективными свойствами, что связывают с большей выраженностью антиоксидантного эффекта [18].
   Помимо улучшения эндотелиальной функции зофеноприл обладает способностью оказывать антиатерогенное действие. Эксперименты, проведенные на нокаутных по аполипопротеину Е мышах, продемонстрировали значительное снижение выраженности атеросклеротического поражения аорты (на 89% в сравнении с плацебо) при введении зофеноприла в течение 29 нед в дозе 1 мг/кг [19]. Кроме того, имеются данные о замедлении развития атеросклероза, связанном с уменьшением экспрессии молекул адгезии на эндотелиоцитах [20].
   Однако, несмотря на интенсивное изучение зофеноприла в последние годы, не выявлено связующее звено между указанными сосудистыми эффектами препарата и клиническими показателями (уровень смертности, частота возникновения ишемических событий и т.д.).
   Очевидно, что благоприятные сосудистые эффекты зофеноприла главным образом связаны с его влиянием на тонус сосудов, который теоретически может выступать в роли "предиктора" клинического действия данного препарата. В связи с этим актуальным представляется исследование по изучению действия зофеноприла на клинически значимые параметры сосудистого тонуса:
   1) гидравлическое сопротивление сосудов (ГСС). Базовое увеличение ГСС является основным механизмом поддержания высокого уровня артериального давления (АД) у больных артериальной гипертензией (АГ);
   2) стабильность внутрисосудистого давления (СВД). Уменьшение СВД является фактором ремоделирования артерий при АГ;
   3) сосудистая растяжимость (СР). Данный показатель угнетен у больных АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС) за счет уменьшения эластичности сосудистой стенки и нарушения секреторной функции эндотелия.
   Целью данного исследования стала сравнительная оценка противоишемического и антиаритмического действия зофеноприла, а также изучение влияния зофеноприла на основные параметры сосудистого тонуса у крыс.   

Материалы и методы
   
Все эксперименты проведены в соответствии с "Руководством по уходу и использованию лабораторных животных" (публикация Национального института здоровья №85-23, США) и "Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ" [21].
   Эксперименты выполнены на 56 крысах-самцах линии Wistar массой 250-300 г (питомник "Рапполово"), содержавшихся в условиях 12/12-часового светового режима и получавших стандартный корм и питьевую воду ad libitum.   

Изучение кардиопротективных эффектов зофеноприла и капторила
   
Моделирование ишемии-реперфузии миокарда. В качестве вводного наркоза использовали внутрибрюшинное введение пентобарбитала натрия в дозе 60 мг/кг. Поддерживающий наркоз достигали внутривенной инфузией раствора пентобарбитала натрия. Эксперименты проводили при искусственной вентиляции легких (ИВЛ) через трахеостому. Доступ к сердцу производили путем торакотомии в четвертом межреберье слева. После вскрытия перикарда определяли локализацию общего ствола левой коронарной артерии (ЛКА), под который с помощью атравматической иглы (6-0) подводили полипропиленовую лигатуру (Cardiopoint, CV-301). Для создания обратимой ишемии миокарда формировали окклюдер. В течение эксперимента животные находились на термостатируемом операционном столике, что обеспечивало температуру тела животного в пределах 37,5±0,5°С.
   Измерения. АД в течение эксперимента непрерывно измеряли с помощью датчика давления (Baxter, США) и регистрировали на персональном компьютере с помощью программного обеспечения PhysExp 2 [22]. В ходе эксперимента у животных также регистрировали электрокардиограмму (Кардиотехника-8, ЗАО "Инкарт", Санкт-Петербург) в трех стандартных отведениях.
   Протокол экспериментов включал 5 групп животных:
   
1. Контролем (n=10) служили животные, у которых моделировали инфаркт миокарда путем окклюзии ЛКА в течение 30 мин с последующей 90-минутной реперфузией без дополнительных вмешательств. За 30 мин до коронароокклюзии осуществляли внутривенное введение физиологического раствора (0,9% раствор натрия хлорида в дистиллированной воде) через катетер, введенный в левую бедренную вену, в объеме 2 мл со скоростью 0,5 мл/мин шприцевым насосом (Razel, США). Общее число животных в данной группе составило 10, но в одном из экспериментов в ходе ишемии возникла персистирующая фибрилляция желудочков, приведшая к гибели животного. Поэтому для анализа размера инфаркта были использованы результаты 9 экспериментов.
   2. Каптоприл 1 мг/кг (n=9). В данной группе моделированию инфаркта миокарда предшествовала внутривенная инфузия каптоприла в дозе 1 мг/кг (объем инфузии составлял в среднем 2 мл, скорость инфузии - 0,5 мл/мин, введение осуществлялось за 30 мин до коронароокклюзии).
   3. Зофеноприл 1 мг/кг (n=9): инфузия зофеноприла в дозе 1 мг/кг в том же режиме, что и в предыдущей группе.
   4. Каптоприл 2,5 мг/кг (n=9): инфузия каптоприла в дозе 2,5 мг/кг в том же режиме, что и в предыдущей группе.
   5. Зофеноприл 2,5 мг/кг (n=9): инфузия зофеноприла в дозе 2,5 мг/кг в том же режиме, что и в предыдущей группе.
   Методика определения размера анатомической зоны риска и зоны инфаркта. Оценку размеров анатомической зоны риска и зоны инфаркта производили с помощью методики "двойного окрашивания" синим Эванса и трифенилтетразолием хлоридом (ТТС) (ICN Pharm., США). По завершении реперфузии вокруг коронарной артерии вновь затягивали лигатуру и внутривенно вводили 0,5 мл 5% раствора синего Эванса. После визуализации границы между кровоснабжаемыми и ишемизированными отделами сердце быстро удаляли и готовили пять поперечных срезов одинаковой толщины (2 мм). Изображения базальных поверхностей пяти срезов фотографировали цифровой камерой Olimpus 2020 для последующего определения площади анатомической зоны риска (Эванс-негативные участки) и неишемизированного миокарда (Эванс-позитивные участки). Расчет площадей осуществляли на компьютере с помощью программы PhotoShop 4.0. Размер зоны риска определяли отношением площадей Эванс-негативных участков к общим площадям срезов (в процентах).
   Срезы сердца на 15 мин помещали в 1% раствор ТТС при температуре инкубации 37°С. После инкубации с ТТС изображения базальных поверхностей срезов фотографировали повторно и на компьютере рассчитывали площади зоны инфаркта (ТТС-негативные участки, находящиеся в пределах зоны риска). Размер зоны инфаркта рассчитывали как отношение площадей ТТС-негативных участков к площадям Эванс-негативных участков (в процентах).
   Анализ аритмий. Анализ частоты возникновения и тяжести ишемических желудочковых тахиаритмий (ЖТА) проводили в соответствии с международным соглашением Lambeth Conventions [32]. Для оценки возможного протективного действия препаратов в отношение возникающих в ходе 30-минутной ишемии ЖТА (фибрилляции желудочков - ФЖ и желудочковой тахикардии) использовались следующие критерии:
   1) наличие (факт возникновения) хотя бы одного эпизода ЖТА. Показатель выражается числом животных, у которых развились соответствующие нарушения ритма;
   2) число эпизодов ЖТА в пересчете на животное;
   3) время наступления первого эпизода ЖТА;
   4) суммарная продолжительность эпизодов ЖТА у одного животного (в секундах);
   5) число животных, у которых развились персистирующие формы ФЖ, приводившие к гибели животного.   

Статистическая обработка
   
Статистическую достоверность различий функциональных данных в каждой временной точке, а также размеры анатомической зоны риска и зоны инфаркта оценивали с помощью программного пакета SPSS (ANOVA, тест Шеффе). Категориальные данные, в частности частоту возникновения нарушений ритма, сравнивали с помощью теста Фишера. Все функциональные данные выражались в виде "среднее ± стандартное отклонение". Значения p<0,05 рассматривали как достоверные.   

Изучение сосудистых эффектов зофеноприла
   
Моделирование методики перфузии задней четверти туловища. Для изучения влияния зофеноприла на сосудистый тонус использовали методику перфузии задней четверти туловища крысы перфузионным насосом с регулируемой производительностью. В качестве вводного наркоза использовали тиопентал, который вводили внутрибрюшинно в дозе 40 мг/кг. Поддерживающий наркоз выполняли путем внутривенного введения a-хлоралозы (60 мг/кг), для чего катетеризировали внутреннюю бедренную вену.
   Все эксперименты проводили при ИВЛ через трахеостому (частота дыхания 50 в 1 мин, дыхательный объем 3 мл/100 г массы тела). Для проведения перфузии задней четверти туловища крысы использовали перфузионный насос роликового типа с регулируемой производительностью (Minipuls-3, Gilson). Производили выделение участка брюшной аорты ниже отхождения почечных артерий. После внутривенного введения гепарина в дозе 1500 ЕД/кг внешний контур циркуляции заполняли кровью животного-донора. Через канюли центральный конец брюшной аорты соединялся с входным, а периферический - с выходным каналом перфузионного насоса. Производили кратковременные (0,5-1 мин) ступенчатые изменения объемной скорости перфузии таким образом, чтобы новые установившиеся уровни перфузионного давления (ПД) находились в пределах 30-250 мм рт. ст.
   Измерения. АД измеряли прямым методом датчиком давления через катетер, введенный в общую сонную артерию, и регистрировали на компьютере с помощью программного обеспечения PhysExp 2 [22]. В течение эксперимента ПД и объемную скорость перфузии (ОСП) в перфузируемом регионе мониторировали на персональном компьютере с помощью программы PhysExp.
   Анализ параметров сосудистого тонуса. До и после введения зофеноприла определяли зависимости "кровоток-давление", на основе которых с помощью математического анализа оценивали величины ГСС, СР, СВД:
   1. ГСС оценивали по соотношению величин ПД и ОСП.
   2. СР рассчитывали по оригинальной формуле [23], учитывающей показатель растяжимости, что позволяло количественно оценивать динамические реакции сосудов. СР считали положительной при вазодилатации и уменьшении ГСС, а при повышении ГСС и сужении сосудов СР принимали как отрицательную.
   3. СВД рассчитывали как показатель, обратный разности максимального и минимального ПД в диапазоне создаваемых кровотоков (от 3,1 до 14,5 мл/мин).
   Протокол экспериментов включал 10 животных, у которых в разных диапазонах ОСП (от 3,1 до 9,0 мл/мин и от 9,0 до 14,5 мл/мин) регистрировали уровни ПД. До и после введения зофеноприла в дозе 1,5 мг/кг определяли зависимости "кровоток-давление", на основании которых с помощью математического анализа оценивали величины СР, СВД и ГСС.   

Статистическая обработка
   
Статистическую достоверность различий между средними величинами рассчитывали при помощи критериев Стьюдента и Вилкоксона-Манна-Уитни с использованием программного пакета Microsoft Excel.   

Результаты
   Кардиопротективные эффекты

   Гемодинамические данные (табл. 1). Исходные величины АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) достоверно не различались во всех экспериментальных группах и в среднем составляли 115±10,2 мм рт. ст. и 405±24 уд/мин соответственно. В ходе экспериментов в контроле наблюдали постепенное понижение АД и ЧСС: к 90-й минуте реперфузии АД снизилось на 27,8%, а ЧСС - на 8,8%.
   Внутривенное введение каптоприла и зофеноприла в дозе 1 мг/кг приводило к понижению АД в среднем на 20-25% от исходной величины, но к началу ишемии миокарда АД в этих группах ("Каптоприл 1 мг/кг" и "Зофеноприл 1 мг/кг") повышалось, достигая величины исходного. Внутривенное введение каптоприла и зофеноприла в дозе 2,5 мг/кг приводило к выраженной пролонгированной гипотензии: АД снижалось в среднем на 40-45% от исходной величины, причем гипотензивный эффект сохранялся в течение всего эксперимента. ЧСС под действием препаратов не изменялась, рефлекторной тахикардии не зафиксировано.

Таблица 1. Показатели системной гемодинамики в различных экспериментальных группах

Показатель

Контроль(n=10)

Каптоприл, 1 мг/кг (n=9)

Зофеноприл, 1 мг/кг (n=9)

Каптоприл, 2,5 мг/кг (n=9)

Зофеноприл, 2,5 мг/кг (n=9)

АД, мм рт. ст.

Исходно

115±18

121±17

118±24

125±22

122±15

10 мин

118±12

81±18*

77±17**

60±12**

58±11**

20 мин

105±13

92±15

82±20*

65±14**

64±16**

30 мин

117±14

105±11

94±15

73±10**

70±11**

Ишемия 20 мин

105±16

95±16

111±12

63±15**

72±12**

Реперфузия 30 мин

96±10

106±15

105±11

66±18**

68±13**

Реперфузия 70 мин

86±9

87±10

85±12

60±14**

70±13**

Реперфузия 90 мин

83±12

89±14

87±15

67±17**

65±15**

ЧСС, уд/мин

Исходно

408±22

406±35

398±22

402±23

412±18

10 мин

410±31

376±41

378±36

388±25

382±22

20 мин

405±34

399±34

396±44

398±14

401±15

30 мин

396±19

398±36

387±31

406±28

397±32

Ишемия 20 мин

398±28

405±32

389±29

401±29

384±26

Реперфузия 30 мин

384±30

388±27

382±38

391±32

378±33

Реперфузия 70 мин

381±29

389±28

378±35

376±24

375±27

Реперфузия 90 мин

372±20

385±38

375±34

369±37

370±21

*p<0,05, ** p<0,01 в сравнении с контролем.

Таблица 2. Характеристики ишемических ЖТА в различных экспериментальных группах

Показатель

Контроль(n=10)

Каптоприл, 1 мг/кг (n=9)

Зофеноприл, 1 мг/кг (n=9)

Каптоприл, 2,5 мг/кг (n=9)

Зофеноприл, 2,5 мг/кг (n=9)

Число животных с ЖТА

9

8

9

7

4*

Число эпизодов ЖТА в пересчете на 1 животное

2,0±1,1

1,7±0,7

1,9±0,8

1,7±0,8

1,2±0,8

Время наступления первого эпизода ЖТА, с

282±45

278±74

318±51

385±69

478±62*

Суммарная продолжительность эпизодов ЖТА, с

48±27

59±30

64±18

32±21

25±15*

Число животных с персистирующей фибрилляцией

1

0

0

0

0

* p<0,05 в сравнении с контролем.

Таблица 3. Показатели уровня ПД, СР и СВД до и после введения зофеноприла в дозе 1,5 мг/кг (p<0,05)

Показатель

До введения зофеноприла

После введения зофеноприла

ПД при минимальной ОСП (3,1 мл/мин), мм рт. ст.

53±9

48±10

ПД при максимальной ОСП (14,5 мл/мин), мм рт. ст.

140±16

121±12

СР

0,30±0,05

0,49±0,06

СВД, мм рт. ст. - 1ґ103

10,1±0,8

13,9±1,1

Таблица 4. Влияние зофеноприла на статические и динамические показатели сосудистого тонуса в разных диапазонах ОСП (p<0,05)

ОСП

ГС

СВД

СР

Зофеноприл 1,5 мг/кг (ОСП от 3,1 до 9 мл/мин)

-13,7±5

+22±9

+28±15

Зофеноприл 1,5 мг/кг (ОСП от 9 до 14,5 мл/мин)

-45,7±14

+53±16

+108±15

Прирост (+) или уменьшение (-) показателей после введения препарата в процентах от исходных значений.

   Частота возникновения и выраженность ишемических нарушений ритма (табл. 2). В контрольной группе ишемические ЖТА возникали в 9 (90%) из 10 случаев, при этом в 1 (10%) случае ФЖ носила персистирующий характер. Первый эпизод ЖТА наступал на 5-й минуте ишемии (4,70±0,75 мин), число эпизодов колебалось от 1 до 4 (среднее число эпизодов 2,0±1,1), суммарная продолжительность эпизодов ЖТА в пересчете на 1 животное составляла 48±27 с. Обращает на себя внимание значительно меньшая частота возникновения ЖТА в группе "Зофеноприл 2,5 мг/кг" (44% против 90% в контроле, p<0,05). Время наступления первого эпизода ЖТА в данной группе также достоверно отличалось от контроля (7,97±1,03 мин), что свидетельствует о повышении временного порога возникновения аритмий в результате использования зофеноприла. Число эпизодов ЖТА в группе "Зофеноприл 2,5 мг/кг" достоверно не отличалось от контроля (1,2±0,8), а суммарная продолжительность эпизодов ЖТА была меньше (25±15 с, p<0,05). Частота возникновения и выраженность ЖТА в группах "Каптоприл 1 мг/кг" и "Зофеноприл 1 мг/кг" не отличались от таковых в контроле. Эпизоды ЖТА в группе "Каптоприл 1 мг/кг" регистрировались в 7 из 9 экспериментов, при этом время возникновения первого эпизода ЖТА в данной группе было несколько большим, чем в контроле (6,40±0,90 мин), хотя данное различие и не достигало статистически достоверного уровня. Эпизодов персистирующей ФЖ в группах с введением ИАПФ зарегистрировано не было.
   Размер анатомической зоны риска и зоны инфаркта. Достоверных различий в величине анатомической зоны риска в пяти экспериментальных группах выявлено не было. Так, в контроле размер зоны риска составил 42,5±6,8%, в группе "Каптоприл 1 мг/кг" - 44,2±8,6%, в группе "Зофеноприл 1 мг/кг" - 39,8±5,7%, в группе "Каптоприл 2,5 мг/кг" - 45,2±9,4%, а в группе "Зофеноприл 2,5 мг/кг" - 44,8±6,6% (p>0,1). Отсутствие различий в размере зоны риска указывает на стандартный уровень перевязки левой коронарной артерии и равные начальные условия ишемии во всех группах животных.
   Размер зоны инфаркта в контрольной группе составил 63,4±7,2%. Достоверно меньшая величина размера зоны инфаркта была получена только в группе "Зофеноприл 2,5 мг/кг" (38,8±12,6%, p<0,01 в сравнении с контролем). В группе "Каптоприл 2,5 мг/кг" наблюдали статистически недостоверную тенденцию к снижению размера инфаркта (53,8±8,9%, p=0,086), тогда как в группах "Каптоприл 1 мг/кг" и "Зофеноприл 1 мг/кг" размер инфаркта не отличался от такового в контроле.   

Сосудистые эффекты
   
Гемодинамические данные. До введения зофеноприла АД у крыс составляло 112±11 мм рт. ст., ЧСС - 350±15 уд/мин. Через 20 мин после внутривенного введения препарата в дозе 1,5 мг/кг АД у нормотензивных крыс снижалось на 17,1% (p<0,01), ЧСС достоверно не изменялась.
   Параметры сосудистого тонуса. Уровни перфузионного давления, показатели растяжимости сосудов и стабильности внутрисосудистого давления до и после введения препаратов представлены в табл. 3. В исходном состоянии изменение уровня кровотока в задней четверти туловища крысы с 3,1 до 14,5 мл/мин вызывало повышение ПД с 53±9 до 140±16 мм рт. ст. Через 5-10 мин после внутривенного введения зофеноприла в дозе 1,5 мг/кг ПД при минимальной ОСП практически не изменялось и составляло 48±10 мм рт. ст., а при максимальной ОСП достоверно уменьшалось до 121±12 мм рт. ст. Кроме того, было зарегистрировано достоверное повышение СР до 0,49±0,06 и СВД до 13,9±1,1 мм рт. ст -1 ґ 103.
   При оценке влияния зофеноприла в дозе 1,5 мг/кг на исследуемые параметры сосудистого тонуса (ГСС, СР, СВД) в разных диапазонах ОСП (табл. 4) наблюдали достоверное уменьшение ГСС, увеличение уровней СР и СВД. Данные положительные эффекты зофеноприла значительно более выражены при ОСП в диапазоне от 9,0 до 14,5 мл/мин.   

Обсуждение результатов
   Кардиопротективные эффекты

   В настоящем исследовании показана кардиопротективная эффективность ИАПФ зофеноприла при его внутривенном введении в дозе 2,5 мг/кг за 30 мин до начала моделирования экспериментального инфаркта миокарда у крыс in vivo, что проявлялось снижением размера инфаркта и уменьшением частоты возникновения ишемических тахиаритмий. Следует отметить длительную выраженную гипотензию, наблюдавшуюся на фоне введения зофеноприла и каптоприла в дозе 2,5 мг/кг.
   Механизмы наблюдаемых кардиопротективных эффектов зофеноприла остаются неясными и требуют дальнейшего изучения. В настоящее время существует несколько гипотез, объясняющих наличие инфарктлимитирующего и антиаритмического эффектов ИАПФ. Наиболее ранние представления об ограничении миокардиального повреждения ишемического генеза в присутствии ИАПФ были связаны с ограничением системной рефлекторной вазоконстрикции, вызываемой данной группой препаратов, и уменьшением пред- и постнагрузки на миокард [24]. В наших экспериментах инфарктлимитирующий эффект зофеноприла в дозе 2,5 мг/кг теоретически мог быть связан с ограничением постнагрузки на сердце, возникающим вследствие значительной и пролонгированной гипотензии. Однако каптоприл в дозе 2,5 мг/кг, вызывая идентичную гипотензивную реакцию, не обеспечивал достоверной кардиопротекции.
   У животных с относительно развитой системой коронарных коллатералей инфарктлимитирующий эффект ИАПФ может достигаться за счет дилатации коллатеральных сосудов коронарного русла [24]. Но эта гипотеза не объясняет кардиопротективных эффектов зофеноприла, обнаруженных в экспериментах на крысах - животных со слабо развитыми коллатералями.
   Кроме того, некоторые ИАПФ (каптоприл, спираприл), непосредственно не влияя на размер инфаркта, способны потенцировать инфарктлимитирующий эффект ишемического прекондиционирования [25, 26]. Последнее можно связать с замедлением деградации брадикинина, наступающим под действием ИАПФ, что в дальнейшем ведет к повышению содержания брадикинина в миокарде. Доказательством этой точки зрения является то, что потенцирующий эффект каптоприла в отношении однократного 2-минутного прекондиционирующего эпизода ишемии у кроликов устранялся введением блокатора b2-рецепторов к брадикинину (НОЕ 140) [26]. В то же время ограничение деградации брадикинина является универсальным свойством всех препаратов данной группы и не объясняет селективного преимущества зофеноприла перед остальными ИАПФ.
   Одной из отличительных особенностей зофеноприла является присутствие в его химической структуре сульфгидрильной группировки. Наличие SH-группы обеспечивает выраженный антиоксидантный эффект этих препаратов за счет предотвращения оксидативного повреждения миокардиальных белков [10, 27]. Но в наших экспериментах SH-содержащий каптоприл не обеспечивал достоверного уменьшения размера инфаркта и снижения частоты возникновения аритмий. Следовательно, возможный механизм защиты миокарда от ишемического повреждения под действием зофеноприла следует искать в различных химических, физико-химических и фармакодинамических свойствах этих двух препаратов. В последнее время все большее распространение получает деление ИАПФ на препараты с преимущественным действием на сывороточный АПФ и препараты с преимущественным действием на тканевый АПФ [28]. В этом смысле каптоприл является типичным представителем ингибиторов сывороточного АПФ, а липофильный зофеноприл - ингибиторов тканевого АПФ. Более того, показано, что зофеноприл обладает повышенным аффинитетом к миокардиальной ткани [7]. Этот факт в совокупности с наличием сульфгидрильной группы в молекуле зофеноприла может объяснять значительно большую кардиопротективную эффективность зофеноприла.
   Механизм антиаритмического эффекта зофеноприла, помимо прямой корреляции с инфарктлимитирующим действием, может заключаться в ограничении образования ангиотензина II в миокарде. Предполагается, что ангиотензин II может иметь проаритмический эффект, по-видимому, за счет усиления высвобождения норадреналина из миокардиальных симпатических нервных терминалей [29]. В связи с этим уменьшение миокардиальной концентрации ангиотензина II и норадреналина под действием зофеноприла может лежать в основе наблюдаемого антиаритмического эффекта.   

Сосудистые эффекты
   
В настоящем исследовании продемонстрированы положительные сосудистые эффекты зофеноприла при его внутривенном введении в дозе 1,5 мг/кг, проявляющиеся улучшением основных показателей сосудистого тонуса на фоне умеренной гипотензии.
   В работах Д.Л.Сонина, А.В.Сыренского и соавт. [30, 31] с помощью методики перфузии задней четверти туловища крысы изучались свойства не содержащего сульфгидрильную группу ИАПФ спираприла. Сравнительная оценка сосудистых эффектов зофеноприла и спираприла в диапазонах низкой ОСП (от 3,1 до 9,0 мл/мин) показала, что препараты по-разному влияют на некоторые статические и динамические показатели сосудистого тонуса нормотензивных крыс. Зофеноприл в большей степени снижал гидравлическое сопротивление сосудов, тогда как спираприл имел приоритет в отношении увеличения сосудистой растяжимости. Оба препарата увеличивали стабильность внутрисосудистого давления. Значимых различий между влиянием препаратов на стабильность внутрисосудистого давления не наблюдалось.
   Таким образом, в диапазонах низкой скорости кровотока спираприл стабилизирует внутрисосудистое давление в основном благодаря увеличению растяжимости сосудов, а зофеноприл - благодаря значительному уменьшению гидравлического сопротивления. Возможно, фармакодинамические различия этих ИАПФ в этом диапазоне связаны с содержанием cульфгидрильной группы в молекуле зофеноприла.
   В диапазонах высокой ОСП положительное сосудистое действие зофеноприла было связано с выраженным увеличением СР. Сравнение зофеноприла с другими ИАПФ в данных диапазонах ОСП не проводилось.
   Традиционным является сравнение зофеноприла с ИАПФ, не содержащими SH-группу; данные литературы о сопоставлении данного препарата с наиболее известным сульфгидрилсодержащим ИАПФ каптоприлом весьма малочисленны. Так, например, показано, что зофеноприл оказывает более выраженное антиатерогенное и антиоксидантное действие, чем каптоприл [19]. Данные эффекты связывают с умешьшением повреждающего действия факторов риска на эндотелий сосудов. Однако точные механизмы протекции, не связанные с наличием у зофеноприла сульфгидрильной группы, остаются неизученными.
   Природа увеличения растяжимости артериальных сосудов и стабильности внутрисосудистого давления под действием зофеноприла окончательно не установлена и требует дальнейшего изучения, в частности определения зависимости выявленных сосудистых эффектов от секреции эндотелием вазоактивных веществ (оксид азота, продукты циклооксигеназы, эндотелиальный гиперполяризующий фактор).   

Заключение
   
Таким образом, внутривенное введение зофеноприла в дозе 2,5 мг/кг за 30 мин до коронароокклюзии оказывает выраженное противоишемическое действие, проявляющееся ограничением размера экспериментального инфаркта миокарда, уменьшением частоты возникновения ишемических ЖТА. Зофеноприл положительно влияет на основные параметры сосудистого тонуса у крыс, обеспечивая стабильность внутрисосудистого давления за счет снижения гидравлического сопротивления и увеличения сосудистой растяжимости.   

Литература
1. Pfeffer JM, Pfeffer MA, Braunwald E. Influence of chronic captopril therapy on the infarcted left ventricle of the rat. Circ Res 1985; 57: 84-95.
2. Pinto YM, van Wijngaarden J, van Gilst WH et al. The effects of short- and long-term treatment with an ACE inhibitor in rats with myocardial infarction. Basic Res Cardiol (Suppl. 1) 1991; 96: 165-72.
3. Pfeffer MA, Pfeffer JM, Steinberg CR et al. Survival after an experimental myocardial infarction: beneficial effects of long-term therapy with captopril. Circulation 1985; 72: 406-12.
4. Sweet CS, Emmert SE, Stabilito II et al. Increased survival in rats with congestive heart failure treated with enalapril. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10: 636-42.
5. Hartman JC, Hullinger TG, Wall TM et al. Reduction of myocardial infarct size by ramiprilat is independent of angiotensin II synthesis inhibition. Eur J Pharmacol 1993; 234: 229-36.
6. Miki T, Miura T, Shimamoto K et al. Do angiotensin converting enzyme inhibitors limit infarct size? Clin Exp Pharmacol Physiol 1993; 20: 429-34.
7. Subissi A, Evangelista S, Giachetti A. Preclinical profile of zofenopril: an angiotensin converting enzyme inhibitor with peculiar cardioprotective properties. Cardiovasc Drug Rev 1999; 17: 115-33.
8. Sacco G, Bigioni M, Evangelista S et al. Cardioprotective effects of zofenopril, a new angiotensin-converting enzyme inhibitor, on doxorubicin-induced cardiotoxicity in the rat. Eur J Pharmacol 2001; 414: 71-8.
9. Grover GJ, Sleph PG, Dzwonczyk S et al. Effects of different angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors on ischemic isolated rat hearts: relationship between cardiac ACE inhibition and cardioprotection. J Pharmacol Exp Ther 1991; 257: 919-29.
10. Liu X, Engelman RM, Ronson JA et al. Attenuation of myocardial reperfusion injury by sulfhydryl-containing angiotensin converting enzyme inhibitors. Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6: 437-43.
11. Ferrari R, Cargnoni S, Curello C et al. Protection of the ischemic myocardium by the converting-enzyme inhibitor zofenopril: Insight into its mechanism of action. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20: 694-704.
12. Frascarelli S, Ghelardoni S, Ronca-Testoni S et al. Cardioprotective effect of zofenopril in perfused rat heart subjected to ischemia and reperfusion. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 43: 294-9.
13. Tio AR, de Langen CD, de Graeff PA et al. The effects of oral pretreatment with zofenopril, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, on early reperfusion and subsequent electrophysiologic stability in the pig. Cardiovasc Drug Ther 1990; 4: 695-704.
14. Przyklenk K, Kloner RA. Angiotensin converting enzyme inhibitors improved contractile function of stunned myocardium by different mechanisms of action. Am Heart J 1991; 121: 1319-30.
15. Ertl G, Kloner RF, Alexander RW, Braunwald E. Limitation of experimental infarct size by an angiotensin-converting enzyme inhibitor. Circulation 1982; 65 (1): 40-8.
16. Black SC, Driscoll EM, Lucchensi BR. Effect of ramiprilat or captopril on myocardial infarct size: assessment in canine models of ischemia with reperfusion. Pharmacology 1998; 57: 35-46.
17. Napoli C, Sica V, de Nigris F et al. Sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension. Am Heart J 2004; 148 (1): е5.
18. Scribner AW, Loscalzo J, Napoli C. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial function and oxidant stress. Eur J Pharmacol 2003; 482: 95-9.
19. de Nigris F, D'Armiento FP, Somma P et al. Chronic treatment with sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce susceptibility of plasma LDL to in vitro oxidation, formation of oxidation-specific epitopes in the arterial wall, and atherogenesis in apolipoprotein E knockout mice. Int J Cardiol 2001; 81: 107-15.
20. Cominacini L, Pasini A, Garbin U et al. Zofenopril inhibits the expression of adhesion molecules on endothelial cells by reducing reactive oxygen species. Am J Hypertens 2002; 15: 891-5.
21. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (под ред. В.П.Фисенко). М.: Минздрав РФ, ЗАО "ИИА "Ремедиум", 2000.
22. Королев Д.В., Егорова Е.И., Александров И.В. и др. Автоматизация физиологического эксперимента, сопровождающаяся регистрацией основных гемодинамических показателей (PhysExp 2). Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2004612138 (зарегистрировано 17.09.04).
23. Сыренский А.В., Берштатский Б.Г. Оценка упруго-эластических свойств резистивных сосудов методом математического моделирования. Физиол. журнал. 1979; 65: 6.
24. Ertl G, Kloner RA, Alexander RW et al. Limitation of experimental infarct size by an angiotensin-converting enzyme inhibitor. Circulation 1982; 65: 40-8.
25. Цырлин В.А., Шляхто Е.В., Нифонтов Е.М. и др. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента спираприла на размер экспериментального инфаркта, выраженность ишемических тахиаритмий и ишемическую адаптацию миокарда. Кардиология. 2002; 41 (12): 91-5.
26. Miki T, Miura T, Ura N. Captopril potentiates the myocardial infarct size-limiting effect of ischemic preconditioning through bradykinin B2 receptor activation. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 1616-22.
27. Liu X, Engelman RM, Ronson JA et al. Attenuation of myocardial reperfusion injury by sulfhydryl-containing angiotensin converting enzyme inhibitors. Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6:437-43.
28. Shah AD, Arora RR. Tissue angiotensin-converting enzyme inhibitors: are they more effective than serum angiotensin-converting enzyme inhibitors? Clin Cardiol 2005; 28: 551-5.
29. Grassi G, Seravalle G, Bertinieri G et al. Behaviour of the adrenergic cardiovascular drive in atrial fibrillation and cardiac arrhythmias. Acta Physiol Scand 2003; 177: 399-404.
30. Сонин Д.Л., Сыренский А.В., Галагудза М.М. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента спираприла на статические и динамические параметры сосудистого тонуса в условиях эксперимента. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2003; 2 (2): 58-62.
31. Сонин Д.Л., Сыренский А.В., Галагудза М.М. и др. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо- и гипертензивных крыс. Артериальная гипертензия. 2002; 6 (8): 200-2.
32. Walker MJ, Curtis MJ, Hearse DJ et al. The Lambeth Conventions: guidelines for the study of arrhythmias in ischemia, infarction, and reperfusion. Cardiovasc Res 1988; 22: 447-55.



В начало
/media/system/06_02/39.shtml :: Saturday, 24-Mar-2007 18:02:43 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster