Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 КАРДИОЛОГИЯ

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении артериальной гипертонии


А.С.Галявич

Казанский государственный медицинский университет

Согласно результатам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы "Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации", распространенность артериальной гипертонии (АГ) составляет 39,5%, осведомленность о наличии АГ - 77,9%, лечатся 59,4% населения, причем эффективно лечатся 21,5%. На первом месте по числу назначений антигипертензивных средств находятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - 70,7% [1].
   Начало изучению ИАПФ было положено в 1960-х годах, когда установили наличие пептидов в яде бразильской змеи Bothrops jararaka, укус которой приводил к резкому падению уровня артериального давления (АД) [2]. Эти пептиды потенцировали гипотензивный эффект брадикинина, подавляя фермент, отвечающий за его разрушение (кининаза 2). Данное вещество было названо "брадикининпотенцирующий фактор". Позднее Yang и соавт. показали, что это вещество идентично АПФ [3]. В результате данных исследований был создан первый ИАПФ тепротид. В 1977 г. был синтезирован первый пероральный ИАПФ каптоприл [4]. В 1980 г. Patchett и соавт. [5] был разработан новый класс ИАПФ - карбоксильный дипептид эналаприл. Далее были синтезированы иные ИАПФ, имеющие свои особенности.   

Классификация ИАПФ
   
Имеются 2 классификации ИАПФ: фармакокинетическая и химическая. По фармакокинетической классификации (табл. 1) выделяются 3 группы препаратов: 1 - подобные каптоприлу, являющиеся лекарствами в активной форме; 2 - пролекарства, которые в печени преобразуются в активные вещества; 3 - водорастворимые, не метаболизирующиеся в печени лекарства в активной форме (лизиноприл).
   Согласно химической классификации (табл. 2) ИАПФ делятся на 3 группы в зависимости от наличия в молекуле ИАПФ окончания для присоединения к цинксодержащему рецептору мембраны клетки [7]: 1-я группа содержит сульфгидрильную группу, 2-я группа - карбоксильную группу, 3-я группа - фосфорильную (фосфинильную) группу.   

Метаболизм ИАПФ
   
Активные лекарства (каптоприл, лизиноприл) после всасывания в кровоток оказывают свое действие непосредственно. Пролекарства (неактивные вещества) после всасывания в печени должны превратиться в активные вещества (диациды) и лишь потом оказать свое специфическое действие. После этого происходит элиминация веществ, которая может осуществляться двумя путями: через печень или почки. Большинство ИАПФ элиминируется через почки. В связи с этим при снижении выделительной функции почек (в том числе при резком снижении АД из-за действия антигипертензивных средств) возможно замедление элиминации ИАПФ, что может привести к избыточному его накоплению в крови и развитию побочного действия. Это весьма актуально у пожилых людей, поскольку фильтрационная способность почек уменьшается с возрастом. Однако за счет гидрофильности лизиноприл может быть препаратом выбора для пациентов с избыточной массой тела, что также актуально на современном этапе.
   Два пути выведения (через печень и почки) имеют четыре ИАПФ - зофеноприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл. Показано, что при нарушении выделительной функции почек элиминация фозиноприла переключается на печеночный механизм [8]. При нарушении функции печени выделение препарата происходит преимущественно через почки без изменения его клиренса. Это позволяет использовать фозиноприл и остальные три ИАПФ при почечной недостаточности [9]. Для пациентов с заболеваниями печени остается актуальным выбор препарата, путь элиминации которого осуществляется исключительно путем почечной экскреции.
   Наиболее распространенные ИАПФ представлены в табл. 3.
   Основной механизм действия ИАПФ заключается в блокировании превращения ангиотензина I в ангиотензин II.

Эффекты ИАПФ
   
Выделяют несколько важных эффектов, присущих ИАПФ как классу лекарственных средств.
   I. Гемодинамические эффекты
   1. ИАПФ снижают общее периферическое сопротивление.
   2. ИАПФ уменьшают давление наполнения левого желудочка.
   3. ИАПФ не изменяют минутный объем кровообращения.
   4. ИАПФ мало влияют на частоту сердечных сокращений [10-18].
   5. ИАПФ уменьшают эндотелиальную дисфункцию. Данное свойство связывают с ослаблением вазоконстрикции и усилением выработки оксида азота в результате увеличения образования брадикинина при блокаде кининазы 2 (АПФ) [19, 20].
   II. Нейрогуморальные эффекты
   1. ИАПФ снижают уровни ангиотензина II и альдостерона и увеличивают выработку ренина и концентрацию ангиотензина [21-23].
   2. ИАПФ снижают уровни адреналина, норадреналина и вазопрессина в плазме в результате блокирования ангиотензина II, который стимулирует секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников.
   3. ИАПФ увеличивают уровни кининов, простациклина и оксида азота [19, 20].
   III. Антипролиферативные эффекты
   Ингибиторы АПФ вызывают регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). По данным метаанализа 109 исследований, ИАПФ уменьшали ГЛЖ в среднем на 45 г (16,3%). Отношение регрессии гипертрофии миокарда к снижению уровня АД было максимальным в сравнении с остальными группами гипотензивных препаратов - 2,3 г/мм рт. ст. [24]. Возможными механизмами действия ИАПФ в отношении ГЛЖ считаются: 1. Механическая причина (снижение АД - уменьшение постнагрузки). 2. Специфический эффект на ангиотензин II - изменение способности стимуляции роста [25]. 3. Уменьшение индуцируемой ангиотензином II симпатической активности [6]. Кроме того, ИАПФ уменьшают образование коллагена за счет блока ангиотензина II, который действует как непосредственно на фибробласты, так и косвенно за счет стимуляции секреции альдостерона [26].
   Появились новые данные по объяснению антифибротического действия ИАПФ на миокард при АГ. Исследователи считают, что этот эффект ИАПФ является результатом ингибиции гидролиза N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролина, приводящей к уменьшению пролиферации фибробластов, воспалительных клеток инфильтрации, экспрессии трансформирующего фактора роста-b и отложению коллагена [27].
   IV. Ренопротективные эффекты
   ИАПФ оказывают благоприятный эффект на почки, так как расширяют преимущественно эфферентные артериолы и меньше влияют на афферентные. В связи с этим внутриклубочковое давление снижается, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный плазмоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации. Показано, что ИАПФ уменьшают почечное сосудистое сопротивление [28]. Скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной или увеличивается вместе с фильтрационной фракцией [29]. Почечная вазодилатация может быть связана с увеличением внутрипочечной концентрации кининов из-за уменьшения скорости их распада [30].
   Длительная терапия ИАПФ уменьшает темпы прогрессирования морфологических изменений в почках у пациентов с АГ, что связывают с ослаблением "гемодинамического удара" на сосуды клубочков из-за более выраженной дилатации эфферентных артериол [31]. Кроме того, уменьшается неблагоприятное действие ангиотензина II на эндотелий и подоциты, улучшается кровоснабжение почечной ткани [29]
   V. Воздействие на фибринолитическую систему
   Известно, что ангиотензин II стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена-1 (РАI-I) и стимулирует агрегацию тромбоцитов. Брадикинин стимулирует активатор тканевого плазминогена. Блокирование ангиотензина II с помощью ИАПФ приводит к обратным эффектам [32-35].
   VI. Воздействие на атеросклеротический процесс
   В эксперименте было показано замедление развития атеросклероза при назначении ИАПФ [36, 37]. Этот эффект можно объяснить блокадой образования ангиотензина II и увеличения уровней брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию.
   Опубликован анализ трех исследований (HOPE, EUROPA, PEACE) по влиянию ИАПФ у 29 805 пациентов с наличием атеросклероза, но без дисфункции левого желудочка, на показатели общей смертности и фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Показано, что назначение ИАПФ приводит к достоверному снижению общей смертности (7,8 против 8,9%, p=0,0004), сердечно-сосудистой смертности (4,3 против 5,2%, p=0,0002), нефатальных инфарктов миокарда (5,3 против 6,4%, p=0,0001), мозговых инсультов (2,2 против 2,8%, p=0,0004), сердечной недостаточности (2,1 против 2,7%, p=0,0007) и проведению аортокоронарного шунтирования - АКШ (6,0 против 6,9%, p=0,0036). Эти данные оказались аналогичными результатам, полученным при анализе 5 исследований у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) или дисфункцией левого желудочка. Авторы заключили, что назначение ИАПФ должно быть рассмотрено всем пациентам с промежуточным риском при наличии атеросклеротического процесса [38].
   В исследовании PHYLLIS сравнивали влияние ИАПФ фозиноприла и диуретика гидрохлортиазида на каротидный атеросклероз у 508 пациентов с АГ и бессимптомным атеросклерозом сонных артерий. В двух других группах (фозиноприл и гидрохлортиазид) дополнительно к гипотензивным средствам назначали правастатин. Лечение продолжали в среднем 2,6 года. Контрольное ультразвуковое обследование сонных артерий показало, что в группе гидрохлортиазида без правастатина произошло прогрессирование атеросклеротического процесса. В группе фозиноприла, а также в группах с добавлением правастатина таких изменений не выявлено [39].
   VI. ИАПФ и центральная нервная система
   АПФ найден в центральной нервной системе - в эндотелии церебральных артерий, клетках хориоидного сплетения и астроцитах. АПФ, ангиотензин II и рецепторы к нему имеются в допаминсинтезирующих нейронах в ядре нерва вагуса [40]. ИАПФ, возможно, взаимодействуют с мозговой тканью и цереброваскулярным АПФ, а также опосредованно на других уровнях центральной и автономной нервных систем [41].
   В исследовании HOPE изучали ИАПФ рамиприл у 9297 пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, причем у 1013 человек в анамнезе был мозговой инсульт. В этой группе пациентов рамиприл эффективно снизил АД (на 11/4 мм рт. ст.), а комбинированная конечная точка (инсульт, инфаркт миокарда и смерть) была ниже на 30% [42, 43].
   В исследовании PROGRESS оценивали влияние ИАПФ периндоприла и/или его комбинации с диуретиком индапамидом у 6105 пациентов с мозговым инсультом в анамнезе. Комбинированная терапия (периндоприл + индапамид) привела к снижению АД на 12/5 мм рт. ст. и снижению риска мозгового инсульта на 43%, в то время как монотерапия периндоприлом снизила АД на 5/2 мм рт. ст. и уменьшила риск развития мозгового инсульта только на 4% [44].

Основные механизмы антигипертензивного действия ИАПФ [41]
   
1. Снижение уровня циркулирующего ангиотензина II.
   2. Снижение уровня тканевого ангиотензина II.
   3. Модуляция и даун-регуляция адренергической активности (высвобождение норадреналина из терминальных нейронов).
   4. Уменьшение высвобождения вазоконстрикторного эндотелина из сосудистого эндотелия.
   5. Увеличение образования вазодилатирующих веществ - брадикинина, простагландинов.
   6. Натрийурез или уменьшение задержки натрия из-за уменьшения высвобождения альдостерона и увеличения почечного кровотока.
   7. Воздействие на инсулиновые механизмы повышения АД (инсулин способствует задержке натрия и стимулирует рецепторы ангиотензина II типа 1).   

Таблица 1. Фармакокинетическая классификация ИАПФ (модифицировано по [6])

Тип 1 - подобные каптоприлу

Тип 2 - пролекарства метаболизирующиеся

Тип 3 - неметаболизирующиеся(водорастворимые)

Каптоприл

Беназеприл

Лизиноприл

Алтиоприл

Зофеноприл

 

Пивалоприл

Квинаприл

 

Фентиаприл

Периндоприл

 
 

Рамиприл

 
 

Трандолаприл

 
 

Фозиноприл

 
 

Цилизаприл

 
 

Эналаприл

 

 

Таблица 2. Химическая классификация ИАПФ (модифицировано по [7])

Содержащие сульфгидрильную группу

Содержащие карбоксильную группу

Содержащие фосфорильную группу

Каптоприл

Беназеприл

Фозиноприл

Зофеноприл

Квинаприл

 

Лизиноприл

 

Периндоприл

 

Рамиприл

 

Спираприл

 

Трандолаприл

 

Цилазаприл

 

Эналаприл

 

Таблица 3. Наиболее распространенные ИАПФ

Международное непатентованное название

Таблетка, мг

Частота приемов в день

Беназеприл

20

1-2

Зофеноприл

7,5; 30

1

Каптоприл

25; 50

2-3

Квинаприл

10

1-2

Лизиноприл

10-20

1-2

Моэксиприл

7,5-15

1-2

Периндоприл

4

1

Рамиприл

2,5-5

1-2

Спираприл

3

1

Трандолаприл

2-4

1

Цилазаприл

2,5-5

1

Фозиноприл

10-20

1-2

Эналаприл

5; 10; 20

1-2

Доказательная база по применению ИАПФ при АГ
   
В исследовании STOP-2 сравнивали лечение стандартными антигипертензивными средствами (b-адреноблокаторы и диуретики) и новыми препаратами (антагонисты кальция и ИАПФ) у 6614 больных АГ старше 70 лет. В качестве ИАПФ применяли эналаприл и лизиноприл. Снижение АД оказалось одинаковым в обеих группах лечения. Частота первичной комбинированной конечной точки (фатальные инсульт и инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые осложнения) и других конечных точек также были одинаковыми [45].
   В исследовании САРРР сравнивали результаты лечения ИАПФ каптоприлом и стандартной терапии (диуретики и b-адреноблокаторы) у 10 985 больных АГ. По комбинированной конечной точке (мозговой инсульт, инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смерть) различий не выявлено. В группе каптоприла снизилась частота развития сахарного диабета. Кроме того, в подгруппе больных сахарным диабетом каптоприл имел преимущества по эффективности в профилактике сердечно-сосудистых осложнений [46].
   В исследовании ANBP-2 сравнивали лечение ИАПФ эналаприлом и диуретиком гидрохлортиазидом у 6083 больных АГ. При одинаковой гипотензивной эффективности двух препаратов кумулятивная частота смерти и сердечно-сосудистых осложнений оказалась ниже в группе ИАПФ за счет снижения частоты инфаркта миокарда [47].   

Показания для назначения ИАПФ при АГ
   
С учетом представленных выше данных сформулировались показания для назначения ИАПФ при АГ, которые нашли отражение в новой редакции рекомендаций по ведению пациентов с АГ Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2004 г. Согласно рекомендациям ВНОК "Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии", 2-й пересмотр [48], к клиническим ситуациям в пользу применения ИАПФ относятся: ХСН, дисфункция левого желудочка, перенесенный инфаркт миокарда, диабетическая и гипертоническая нефропатии, протеинурия.   

Противопоказания к применению ИАПФ
   
ИАПФ противопоказаны при беременности (тератогенный эффект), двустороннем стенозе почечных артерий (снижение почечного кровотока и провоцирование почечной недостаточности), гиперкалиемии.
   С осторожностью ИАПФ следует применять:
   • при гемодинамически значимых митральном или аортальном стенозах (вазодилатация при фиксированном минутном объеме крови может привести к выраженной гипотензии);
   • при наличии сухого кашля (появление побочного действия будет "прикрыто" собственным кашлем);
   • высокосолевой диете (нивелирование действия ИАПФ из-за стимуляции ренин-ангиотензиновой системы);
   • сверхдиурезе (вазодилатация при уменьшенном объеме крови может привести к длительному и резкому снижению АД).   

Побочные эффекты ИАПФ
   
Побочные эффекты ИАПФ можно разделить на 2 группы: 1) общие для всех гипотензивных и 2) характерные для ИАПФ.
   К общим для всех гипотензивных средств побочным эффектам ИАПФ относятся: головная боль, головокружение, покраснение лица, кожная сыпь, утомляемость.
   К характерным для ИАПФ побочным эффектам относятся: сухой кашель, ангионевротические отеки, гиперкалиемия, почечная недостаточность. Для высоких доз каптоприла (более 150 мг/сут) были описаны такие побочные эффекты, как нейтропения, протеинурия, извращение вкуса.
   Сухой кашель встречается при назначении ИАПФ, по различным данным, в 1-30% случаев, причем в 2% кашель является поводом для отмены препарата [49]. Причиной кашля считают раздражение нервных окончаний бронхов брадикинином, который избыточно накапливается в легких в результате блокирования его распада ИАПФ.
   Ангионевротические отеки, возникающие при назначении ИАПФ, вероятно, связаны с подкожными эффектами брадикинина [50].
   Гиперкалиемия при применении ИАПФ возникает в результате уменьшения уровня (блокирования) альдостерона, который в норме должен выводить калий.
   Таким образом, у ИАПФ имеются многочисленные положительные эффекты, дающие им право занимать лидирующие позиции среди назначаемых антигипертензивных средств.
   ИАПФ являются препаратами первого выбора при наличии у больных АГ сопутствующей ХСН, а также после перенесенного инфаркта миокарда. ИАПФ показаны пациентам с АГ с сопутствующей ИБС, так как оказывают положительные эффекты на атеросклеротический процесс и состояние фибринолитической системы.   

Литература
1. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Рос. кардиол. журн. 2006; 4: 45-50.
2. Ferreira SH. A bradikinin-potentiating factor (BPF) present in the venom of Bothrops jararaca. Br J Pharmacol Chemother 1965; 24: 163-9.
3. Yang HY, Erdos EG, Levin E. A dipeptidyl carboxypeptidase that converts angiotensin-1 and inactivates bradykinin. Biochim Biophis Acta 1970; 214: 374-6.
4. Cushman DW, Ondetti MA. Personal and historical perspectives: History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. Hyperetension 1991; 17: 589-92.
5. Patchett AA, Harris E, Tristram EW et al. A new class of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Nature 1980; 288: 280-3.
6. Opie LH. Angiotensin converting enzyme inhibitors. Authors Publishing House, New York, 1992.
7. Johnston CI. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. In: Robertson JI, Nicholson MG. (ed.) The renin-angiotensin system. London, New York: Gower Medical Publishing 1993; 87.1-87.15.
8. Murdoch D, Tavish D. Fosinopril. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in essential hypertension. Drugs 1992; 43: 123-40.
9. Wagstaff AJ, Davis R, McTavish D. Fosinopril: a reapprasal of its pharmacological efficacy in essential hypertension. Drugs 1996; 51: 777-91.
10. Lund-Johansen P, Omvik P. Long-term haemodynamic effects of enalapril (alone and in combination with hydrochlorothiazide) at rest and during exercise in essential hypertension. J Hypertens 1984; 2: S49-50.
11. Ibsen H, Egan B, Osterzeil K, Vander A, Julius S. Reflex-hemodynamic adjustments and baroreflex sensitivity during converting enzyme inhibition with MK-421 in normal humans. Hypertension 1983; 5 (suppl. I): I-184-I-9.
12. Dunn GF, Oigman W, Ventura HO et al. Enalapril improves systemic and renal hemodynamics and allows regression of left ventricular mass in essential hypertension. Am J Cardiol 1984; 53: 105-8.
13. Simon AC, Levenson JA, Bouthier J et al. Effects of acute and chronic angiotensin enzyme inhibition on large arteries in human hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1985; 7: S45-51.
14. Cody RJ, Tarazi RC, Bravo EL, Fouad FM. Haemodynamics of orallyactive converting enzyme inhibitor (SQ 14225) in hypertensive patients. Clin Sci Mol Med 1978; 55: 453-9.
15. Fouad FM, Tarazi RC, Bravo EL. Cardiac and haemodynamic effects of enalapril. J Hypertens 1983; 1 (suppl. 1): 135-42.
16. Fagard R, Amery A, Reybrouck T et al. Acute and chronic systemic and hemodynamic effects of angiotensin converting enzyme inhibition with captopril in hypertensive patients. Am J Cardiol 1980; 46: 295-300.
17. Tarazi RC, Bravo EL, Fouad FM et al. Hemodynamic and volume changes associated with captopril. Hypertension 1980; 2: 576-85.
18. Muiesan G, Alicandri CL, Agabiti-Rosei E et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition, catecholamines and hemodynamics in essential hypertension. Am J Cardiol 1982; 49: 1420-4.
19. Horning B, Landmesser U, Kohler C et al. Comparative effects of ace inhibition and angiotensin II type receptor antagonism on bioavailability of nitric oxide in patients with coronary heart disease: role of superoxide dismutase. Circulation 2001; 103: 799-805.
20. Horning B, Arakawa N, Drexler H. Effect of ACE inhibition on endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl. G): G48-53.
21. Brunner HR, Gavras H, Waeber B et al. Oral angiotensin-converting enzyme inhibitor in long-term treatment of hypertensive patients. Ann Intern Med 1979; 90: 19-23.
22. Gavras H, Brunner HR, Turini GA et al. Antihypertensive effect of the oral angiotensin converting enzyme inhibitor SQ 14225 in man. N Engl J Med 1978; 298: 991-5.
23. Vander AJ, Geelhoed GW. Inhibition of renin secretion by angiotensin II. Proc Soc Exp Biol Med 1965; 120: 399-403.
24. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients: a meta-analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5: 95-110.
25. Brilla CG, Janicki JS, Weber KT. Cardioreparative effects of lisinopril in rats with genetic hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation 1991; 83: 1771-9.
26. Weber JR. Left ventricular hypertrophy: its prevalence, etiology and significance. Clin Cardiol 1991; 14 (Suppl. III): 13-7.
27. Peng H, Carretero O, Vuljaj N et al. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors: A New Mechanism of Action. Circulation 2005; 112 (16): 2436-45.
28. Schlueter WA, Battle DC. Renal effects of antihypertensve drugs. Drugs 1989; 37: 900-25.
29. Hall J.E. Intrarenal actions of converting enzyme inhibitors. Am J Hypertns 1989; 2: 875-84.
30. Nishijama K, Igari T, Nanda S, Ishii M. Long-term effects of delapril on renal function annd urinary excretion of kallikrein, prostaglandin E2, and thromboxan B2 in hypertensive patients. Am J Hypertens 1991; 4: 52S-3S.
31. Brichard S, Lambert A.E. Perindopril safety and tolerance in at risk patients. Drugs 1990; 39 (Suppl. 1): 64-70.
32. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. J Clin Invest 1995; 95: 995-1001.
33. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Circulation 1993; 87: 1969-73.
34. Emeis JJ, Tranquille N. On the role of bradykinin in secretion from vascular endothelial cells. Agents Actions 1992; 38: 285-91.
35. Brown NJ, Nadeau J, Vaughan DE. Selective stimulation of tissue-type plasminogen activator (t-PA) in vivo by infusion of bradykinin. Thromb Haemost 1997; 77: 522-5.
36. Pitt B. Potential role of angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of atherosclerosis. Eur Heart J 1995; 16: 49-54.
37. Schoelkens BA, Landgraf W. ACE inhibition and atherosclerosis. Can J Physiol Pharm 2002; 80: 354-9.
38. Dagenais GR, Pogue J, Fox K et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 2006; 368 (9535): 581-8.
39. Zanchetti A, Crepaldi G, Bond G et al. Different Effects of Antihypertensive Regimens Based on Fosinopril or Hydrochlorothiazide With or Without Lipid Lowering by Pravastatin on Progreesion of Asymptomatic Carotid Atherosclerosis. Stroke 2004; 35:
40. Zhuo J, Moeller I, Jenkins T et al. Mapping tissue angiotensin-converting enzyme and angiotensin AT1, AT2 and AT4 receptors. J Hypertens 1998; 16: 2027-37.
41. Opie LH. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. The Advance Continues. Third Edition. Authors Publishing House. New York. 1999.
42. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-53.
43. Bosch J, Yusuf S, Pogue J et al. HOPE Investigators. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ 2002; 324: 699-702.
44. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-41.
45. Hansson L, Lindholm L, Ekbom T et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial on Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354: 1751-6.
46. Hansson L, Lindholm L, Niskanen L et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial. Lancet 1999; 353: 611-6.
47. Wing LM, Reid CM, Ryan P et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the erderly. N Engl J Med 2003; 348: 583-92.
48. Рекомендации ВНОК "Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии", 2-й пересмотр. М., 2004.
49. Kang PM, Landau AJ, Eberhardt RT, Frishman WH. Angiotensin II receptor antagonists: a new approach to blockade of the renin-angiotensin system Am Heart J 1994; 127: 1388-401.
50. Ferner RE, Simpson JM, Rawlins MD. Effects of intradermal bradykininn after inhibition of angiotensin converting enzyme. Br Med J 1987; 294: 1119-20.



В начало
/media/system/06_02/46.shtml :: Saturday, 24-Mar-2007 18:02:43 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster