Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 НЕВРОЛОГИЯ

Эффективность и безопасность цилазаприла у пациентов с артериальной гипертонией, перенесших инсульт и/или транзиторную ишемическую атаку


И.Е.Чазова*, И.П.Колос*, В.И.Федорова*, Т.С.Пустовитова**, Д.В.Устюжанин**, В.Е.Синицын**, Ю.А.Старчина***

* Отдел системных гипертензий; ** Отдел томографии ИКК им. А.Л.Мясникова, ФГУ РКНПК Росздрава, Москва; ***Кафедра нервных болезней ММА им. И.М.Сеченова

В странах Запада артериальное давление (АД) должным образом контролируется менее чем у 30% населения. По данным С.А.Шальновой и соавт., в России лишь у 22,5% женщин и 20,5% мужчин с артериальной гипертензией (АГ) уровень АД контролируется адекватно [1]. В ряде работ установлена несомненная связь между уровнем систолического (САД), диастолического (ДАД) АД и риском развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК)/транзиторных ишемических атак (ТИА) [2, 3]. Метаанализы рандомизированных контролируемых исследований показали, что снижение АД приводит к 30–40% снижению риска ОНМК [3, 4]. В системный обзор, целью которого было выявить взаимосвязь снижения АД и вторичной профилактики ОНМК, вошло 7 рандомизированных контролируемых исследований, 15 527 больных с ОНМК/ТИА в анамнезе были рандомизированы от 3 нед до 14 мес после развития ОНМК, срок наблюдения составил от 2 до 5 лет [5]. В ряд исследований обзора включали пациентов вне зависимости от наличия АГ. В работе показано, что лечение антигипертензивными препаратами приводило к существенному снижению количества всех повторных ОНМК, нефатальных повторных ОНМК, всех сердечно-сосудистых осложнений с похожим, хотя и недостоверным снижением смертности от ОНМК и сердечно-сосудистой смертности. Анализ эффективности отдельных групп антигипертензивных препаратов показал, что достоверное снижение повторных ОНМК происходило при приеме диуретиков или комбинации диуретика с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), но не b-адреноблокаторов или ингибиторов АПФ (рамиприл, периндоприл) в качестве монотерапии [5].
   Несмотря на доказанный эффект гипотензивной терапии у пациентов, перенесших ОНМК, авторы системного обзора отмечают, что из-за ограниченного числа исследований, пациентов и небольшого количества сердечно-сосудистых осложнений требуется дальнейшее изучение эффективности и безопасности различных классов гипотензивных препаратов. На сегодняшний день получено недостаточно данных об эффективности таких "новых" классов гипотензивных препаратов, как блокаторы ангиотензиновых рецепторов и антагонисты кальция, неизвестна длительность приема препаратов после перенесенного ОНМК у пациентов без АГ. Кроме того, действие разных препаратов из одной группы может быть различным и требует изучения.
   Целью настоящего исследования было изучение эффективности и безопасности, влияния на показатели мозгового кровотока ингибитора АПФ цилазаприла в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами у пациентов с АГ, перенесших ОНМК/ТИА.   

Материалы и методы
Дизайн
   
В исследование были включены 32 пациента с АГ в возрасте старше 18 лет с установленным диагнозом гипертонической болезни, задокументированным перенесенным ОНМК и/или ТИА давностью более 6 мес, не принимающие ингибиторы АПФ минимум 2 нед перед включением в исследование. Критериями исключения были: беременность, аллергические реакции, связанные с приемом цилазаприла, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия III–IV функционального класса, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения/ТИА в течение последних 6 мес), сахарный диабет типа 1 или декомпенсированный диабет типа 2, вторичные АГ (реноваскулярная, феохромоцитома, болезнь Иценко–Кушинга, тиреотоксикоз и др.), тяжелая почечная недостаточность, потребность в гемодиализе, повышение уровня трансаминаз в 2 раза и более, онкологические заболевания.
   После установления соответствия больного критериям включения/исключения и 2-недельного вводного периода (для больных, получавших антигипертензивную терапию, отменяли ингибиторы АПФ/АРА, при этом допускали прием препаратов из других групп) регистрировали анамнестические данные, определяли степень риска АГ и уровень целевого АД (<140/90 мм рт. ст. у пациентов с АГ и <130/80 мм рт. ст. при сочетании АГ с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью), фиксировали исходные параметры эффективности (АД, частота сердечных сокращений – ЧСС, стадия ангиоретинопатии), лабораторные параметры безопасности (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, калий, креатинин и холестерин плазмы), проводилось суточное мониторирование АД ("Spacelabs" 90207, США) и магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга; пациентов просили заполнить опросник качества жизни и оценить состояние здоровья по шкале EUROQol [6]. Затем назначали цилазаприл. Во время последующих визитов (через 2, 4, 12 и 24 нед соответственно) производили измерение АД, оценивали приверженность пациентов к проводимой терапии, фиксировали информацию о нежелательных явлениях и при необходимости корригировали гипотензивную терапию. На завершающем (через 24 нед) визите помимо перечисленных мероприятий производили повторные лабораторные и инструментальные исследования (состояние сосудов глазного дна, суточное мониторирование АД, МРТ головного мозга). Пациент повторно заполнял опросник качества жизни и оценивал состояние своего здоровья по шкале EUROQol.
   Схема назначения цилазаприла: если до включения в исследование пациент не получал антигипертензивную терапию, то цилазаприл назначали в дозе 2,5 мг, с последующим увеличением до 5 мг через 2 нед при недостижении целевого уровня АД. Если целевые цифры АД не достигались на дозе 5 мг, то к лечению присоединяли гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг, с последующим увеличением до 25 мг/сут при недостаточном эффекте; если на этом этапе АД не контролировалось, добавляли третий препарат (на усмотрение врача), при отсутствии эффекта трехкомпонентной терапии пациента выводили из исследования. В случае исходной комбинированной терапии цилазаприл назначали в качестве дополнительного препарата в начальной дозе 2,5 мг, через 2 нед при недостаточной эффективности дозу препарата удваивали, в последующем коррекцию терапии проводили по усмотрению исследователя.
   Терапию цилазаприлом продолжали 6 мес.
   Статистическую обработку проводили в программе SPSS 8.0. p norm – достоверность разницы между распределением анализируемой выборки и теоретически нормальной выборки (использовали критерий Колмогорова–Смирнова, а также величины асимметрии и эксцесса). При ненормальности распределения выборки для расчета достоверности изменений количественных переменных использовали ранговый критерий Вилкоксона, при нормальности распределения переменных обеих выборок – Т-критерий Стьюдента, при расчетах достоверности изменений долевых значений – таблицу (критерий) сопряженности кси-квадрат (c2). Данные представлены в виде среднего значения (M) ± стандартное отклонение от среднего (SD). Во всех сравнениях достоверной считали разницу при уровне значимости 0,05.   

Таблица 1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

Показатель

Значение

Пол, мужской/женский, %

13/19 (41/59)

Работает/не работает, %

15/17 (47/53)

Инвалидность, число, %

22 (69)

Возраст, лет

63,7±7,9

Возраст выявления повышенного АД, лет

43±15

Резидуальная симптоматика после ишемического ОНМК, %

56,3

Резидуальная симптоматика после геморрагического ОНМК (геморрагического инсульта), %

9,4

Исходный уровень САД, мм рт. ст.

155,4±11,5

Исходный уровень ДАД, мм рт. ст.

91,8±9,5

Количество факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений

2,8±1,2

Количество поражений органов-мишеней

1,5±0,9

 

Изменение АД на фоне терапии цилазаприлом.
*p<0,05 по сравнению с исходными цифрами.

 

 

Таблица 2. Антигипертензивная терапия перед включением

в исследование

Группа препаратов

Число пациентов

абс.

%

Диуретики

16

50

b-Блокаторы

16

50

Ингибиторы АПФ (получали ранее)

21

65,6

АКК

18

56,3

Препараты центрального действия

2

6,3

a-Адреноблокаторы

1

3,1

АКК – антагонисты кальциевых каналов.

Таблица 3. Суточный профиль АД исходно и через 6 мес лечения

Характер гипертензии

Исходно

Через 6 мес

абс.

%

абс.

%

Диппер

6/32

18,75

7/27

25,93

Нондиппер

22/32

68,75

12/27

44,44

Найт-пикер

4/32

12,5

8/27

29,63

Таблица 4. Количество очагов в головном мозге, по данным МРТ

МРТ

Число пациентов

Среднее значение ±SD

МРТ (1)*

визит 1

32

1,09±1,63

визит 5

28

1,07±1,61

МРТ (2)*

визит 1

32

2,47±2,63

визит 5

28

2,64±3,21

МРТ (3)*

визит 1

28

5,14±4,39

визит 5

32

5,78±4,15

МРТ (4)*

визит 1

32

4,38±3,83

визит 5

28

3,71±3,76

Примечание. * – цифры в скобках обозначают уровень анализировавшихся поперечных срезов: 1 – конвекситальные отделы, 2 – боковые желудочки, 3 – базальные ядра, 4 – мозжечок, ствол мозга.

Таблица 5. Перфузия головного мозга исходно и через 6 мес терапии цилазаприлом

ТТР, МТТ

Среднее значение ±SD

ТТР(1S)

визит 1

91,15±28,46

визит 5

92,72±42,77

ТТР(1D)

визит 1

95,70±29,40

визит 5

94,52±38,79

ТТР(2S)

визит 1

88,14±27,95

визит 5

87,02±31,80

ТТР(2D)

визит 1

89,28±29,42

визит 5

88,38±28,18

ТТР(3S)

визит 1

79,31±23,55

визит 5

82,69±30,89

ТТР(3D)

визит 1

84,44±28,66

визит 5

83,93±35,21

ТТР(4S)

визит 1

88,59±31,22

визит 5

82,01±27,41

ТТР(4D)

визит 1

94,84±32,50

визит 5

85,98±33,33

МТТ(1S)

визит 1

62,67±17,00

визит 5

71,08±24,91

МТТ(1D)

визит 1

65,61±18,75

визит 5

71,80±23,16

МТТ(2S)

визит 1

60,11±16,05

визит 5

66,38±18,35

МТТ(2D)

визит 1

59,87±16,85

визит 5

66,89±13,84

МТТ(3S)

визит 1

60,85±18,16

визит 5

70,04±19,06

МТТ(3D)

визит 1

60,58±18,34

визит 5

67,80±19,81

МТТ(4S)

 

визит 1

61,14±19,36

визит 5

64,79±18,17

МТТ(4D)

визит 1

61,64±16,64

визит 5

62,99±17,69

TTP (Time To Peak), мс – время до пика. MTT (Mean Time Transit), мс – среднее время прохождения болюса. Цифры в скобках обозначают уровень анализировавшихся поперечных срезов: 1 – в конвекситальной области, 2 – боковых желудочках, 3 – базальных ядрах, внутренней капсуле, 4 – мозжечке, стволе мозга. S/D – левая и правая сторона.

Результаты
   
В исследовании приняли участие 32 пациента в возрасте от 47 до 77 лет с АГ и документированным ОНМК/ТИА в анамнезе. В табл. 1 представлены основные антропометрические данные участников.
   Большинство пациентов (90,6%) находились на комбинированной терапии (табл. 2). Существенных изменений в дозировках и группах назначаемых антигипертензивных препаратов через 6 мес лечения не произошло, при этом увеличение дозы цилазаприла с начальной 2,5 мг до 5 мг в сутки потребовалось более чем у половины (62,5%) больных.
   По данным офисных визитов, целевое АД было достигнуто у 93,8% больных через 1,9±2 мес лечения; достоверное снижение САД и ДАД отмечено уже на 2-й неделе лечения (см. рисунок).
   При суточном мониторировании АД среднедневные цифры САД через 24 нед лечения снизились на 5,63% по сравнению с исходными данными, но не достигли достоверных значений (136,7±14 мм рт. ст. на первом и 133,5±14,2 мм рт. ст. на пятом визите соответственно, p>0,05). Среднедневной уровень ДАД через 24 нед достоверно снизился на 4,81% (с 83,8±9,6 мм рт. ст. на первом до 79,2±10,2 мм рт. ст. на пятом визите соответственно, p=0,029).
   По данным суточного мониторирования АД, отмечена явная тенденция к снижению доли нондипперов и увеличения числа найт-пикеров и дипперов, которая могла бы стать достоверной при увеличении числа обследованных пациентов (табл. 3).
   Через 24 нед лечения цилазаприлом количество очагов в головном мозге (табл. 4) и показатели мозгового кровотока (табл. 5), по данным МРТ, достоверно не изменились (p>0,05).
   Показатели качества жизни по шкале EUROQoL имели тенденцию к улучшению, но не достигли достоверных значений (66,77±17,7 и 66,04±14,9 балла исходно и через 24 нед соответственно, p>0,05). Полученные данные показывают, что 6-месячная терапия цилазаприлом приводит к стабилизации показателей качества жизни у такой тяжелой категории больных АГ, осложнившейся ОНМК.
   Лечение цилазаприлом было безопасным, нежелательных явлений, непосредственно связанных с приемом препарата, не отмечено. Ни у одного пациента не было кашля.
   Включенные в исследование пациенты имели высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, ОНМК/ТИА в анамнезе, в связи с чем всем дополнительно назначали симвастатин в дозе 10–20 мг/сут (средняя доза составила 10,6±2,5 мг/сут). Уровни гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, калия в плазме крови за время наблюдения достоверно не изменились. Необходимо отметить, что через 24 нед лечения достоверно снизился уровень холестерина на 0,75 ммоль/л (с 6,4±1,2 до 5,7±1,1 ммоль/л, p<0,001) и креатинина на 8,5 мкмоль/л (с 85,9±19,2 до 79,7±23,2 мкмоль/л, p=0,025).   

Обсуждение
   
На сегодняшний день получены убедительные доказательства эффективности антигипертензивных препаратов в профилактике повторных ОНМК/ТИА у пациентов с АГ [7, 8]. Из эпидемиологических исследований известно, что снижение уровня среднего АД на 5 мм рт. ст. уменьшает риск развития повторного инсульта на 30% [2]. В то же время эффективность различных групп антигипертензивных препаратов, механизмы их профилактического действия в настоящее время активно обсуждаются. Положительная роль ингибиторов АПФ в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений определялась не только абсолютным снижением АД, но и протективным действием препаратов этой группы на сосудистую стенку и не зависело от исходного уровня АД, как это было показано в исследованиях PROGRESS, HOPE и метаанализе J.Staessen и соавт. [7, 9, 10]. В то же время, по данным метаанализа Р.Rashid и соавт. [5], диуретики, одни или в комбинации с ингибиторами АПФ, достоверно снижали сердечно-сосудистую смертность – относительный риск (95% доверительный интервал) 0,75 (0,63–0,9) и 0,57 (0,48–0,68) соответственно. Результаты нашего исследования показали, что ингибитор АПФ цилазаприл эффективно и безопасно снижает уровень АД у пациентов с АГ и ОНМК/ТИА в анамнезе. Уже на второй неделе лечения отмечено достоверное снижение САД и ДАД, по данным офисных измерений АД. К сожалению, небольшие сроки наблюдения не позволили нам оценить влияние терапии цилазаприлом на "жесткие" конечные точки. В то же время, по данным МРТ, за 6 мес лечения количество очагов в головном мозге не увеличилось, а показатели мозгового кровотока не ухудшились, что позволяет говорить о протективном действии изучаемого препарата.   
   Авторы признательны ассистенту кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ канд. мед. наук А.Г.Кочетову за помощь в статистической обработке полученных результатов.   

Литература
1. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Рос. кардиол. журн. 2006; 4 (60): 45–50.
2. Rodgers A, MacMahon S, Gamble G et al. Blood pressure and risk of stroke in patients with cerebrovascular disease: the United Kingdom Transient Ischaemic Attack Collaborative Group. BMJ 1996; 313: 147.
3. Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145–53.
4. Lawes CMM, Bennett DA, Feigin VL, Rodgers A. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews. Stroke 2004; 35: 776–85.
5. Rashid P, Leonardi-Bee J, Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events: a systematic review. Stroke 2003; 34: 2741–8.
6. The EuroQol Group. EuroQol: a new facility for the measurement of health related quality of life. Health Policy 1990; 16: 199–208.
7. Staessen JA, Wang J-G, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001; 358: 1305–15.
8. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000; 356: 1955–64.
9. The Heart Outcome Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145–53.
10. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–41.



В начало
/media/system/06_02/5.shtml :: Saturday, 24-Mar-2007 18:02:43 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster