Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 09/N 1/2007 КАРДИОЛОГИЯ

Комбинированная терапия артериальной гипертензии: новая нефиксированная комбинация


Д.В.Небиеридзе

ФГУ ГНИЦПМ Росздрава, Москва

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в России, так и во всем мире. Это обусловлено ее широкой распространенностью и высоким риском осложнений – ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности.
   В России у 40% мужчин и женщин старше 18 лет отмечаются повышенные показатели артериального давления (АД) [1]. Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ, стратегической целью терапии этого заболевания является максимально возможное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Важнейшим условием эффективной антигипертензивной терапии является адекватный контроль АД, т.е. достижение целевого его уровня, за который принимают АД < 140/90 мм рт. ст. у всех больных АГ. При сочетании АГ с сахарным диабетом или поражением почек рекомендуется снижение АД до уровня ниже 130/80 мм рт. ст. [2].
   Вместе с тем в России только у 5,7% мужчин и 17,5% женщин с АГ достигаются целевые уровни АД. Если не повысить эффективность терапии, т.е. не увеличить долю адекватно леченных пациентов с АГ, то рассчитывать на перелом в снижении ССО не приходится.
   В настоящее время считается, что добиться целевого уровня АД в большинстве случаев возможно на фоне комбинированной терапии препаратами с различным механизмом действия, особенно в группах больных с высоким риском, которые реально наблюдаются у практических врачей. Это вполне естественно, поскольку один класс препаратов не в состоянии контролировать все патогенетические механизмы повышения АД: активность симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, объемзависимые механизмы. Есть определенные нюансы комбинированной терапии. Она может быть двух видов: стартовая монотерапия с переходом на комбинированную терапию в случае отсутствия эффекта (т.е. достижение целевого уровня АД) или комбинированная терапия уже на старте лечения (рис. 1). Если опиратся на стратегию стартовой монотерапии, то врач неизбежно сталкивается с ситуацией кропотливого поиска наиболее оптимального для пациента антигипертензивного средства с частой сменой препаратов и их дозировок, что нередко лишает врача и больного уверенности в успехе и в конечном итоге снижает приверженность к лечению. Это особенно актуально для больных с мягкой и умеренной формой АГ, большинство из которых не испытывают дискомфорта от повышения АД и не мотивированы к лечению. Комбинированная терапия уже на старте лечения при условии эффективных доз препаратов позволяет быстрее добиться адекватного контроля АД во многих случаях АГ.

Рис. 1. Варианты комбинированной терапии для достижения целевого уровня АД.

Рис. 2. Основные результаты исследования ЭПИГРАФ-1.

Эффективность и безопасность комбинации эналаприла
с индапамидом у больных стабильной АГ.


   Существуют различные комбинации антигипертензивных средств. Cреди комбинаций двух препаратов эффективными и безопасными считаются: диуретик + b-адреноблокатор; диуретик + ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ); диуретик + антагонист рецепторов к ангиотензину II (АРА); антагонист кальция дигидропиридинового ряда + b-адреноблокатор; антагонист кальция + ИАПФ; антагонист кальция + диуретик; a-адреноблокатор + b-адреноблокатор; препарат центрального действия + диуретик. Возможны также комбинации ИАПФ, антагониста кальция, АРА и диуретика с агонистом I1-имидазолиновых рецепторов. Наиболее популярной в России является комбинация ИАПФ и диуретика. Как показывают результаты исследования ПИФАГОР, почти треть врачей в России отдают предпочтение сочетанию именно этих препаратов [3]. Возможно, именно эти два класса препаратов обеспечивают контролирование практически всех механизмов повышения АД. Именно с применением комбинации комбинация ИАПФ и диуретика был осуществлен проект ЭПИГРАФ под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов (координатор – акад. РАН Ю.Н.Беленков). Этот проект состоял из двух многоцентровых исследований, ЭПИГРАФ-1 и ЭПИГРАФ-2. Проект знаменателен тем, что он способствовал созданию нефиксированной комбинации Энзикс, содержащей два препарата в одном блистере, – эналаприл и индапамид.
   В открытом исследовании ЭПИГРАФ-1 принимали участие врачи 38 поликлиник из 17 городов России [4]. Всего в исследование были включены 550 больных с АГ II–III степени (исходное систолическое АД > 160 мм рт. ст.), причем среди них были пациенты не только с эссенциальной, но и с симптоматической АГ. Особенностью данного исследования явилось то, что уже в начале лечения больным назначали комбинацию эналаприла и индапамида. Причем если доза индапамида была постоянной – 2,5 мг, то доза эналаприла варьировала в зависимости от исходного уровня АД. Вместе с тем врачи имели возможность коррекции доз в зависимости от достижения целевого уровня АД в течение 4 нед. Средняя доза эналаприла в исследовании составила 15,2 мг. В результате лечения больных АГ дифференцированными дозами эналаприла и индапамида удалось добиться существенного снижения как систолического, так и диастолического АД. При этом у 70% пациентов удалось достичь целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.), несмотря на его весьма высокий исходный уровень. Процент пациентов, в целом отреагировавших на лечение (снижение систолического и диастолического АД>20/10 мм рт. ст.), составил 77,1. Побочные реакции были отмечены лишь у 8,2% больных, причем у 5,4% они были обусловлены чрезмерным снижением АД, что может быть устранено при более аккуратном подборе дозировок препаратов. Только у 2,7% пациентов отмечен кашель (рис. 2). Главный вывод исследования состоял в том, что эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом в лечении АГ не зависят от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (первичная АГ или вторичная АГ почечного генеза). Особенно следует обратить внимание на последнее обстоятельство, в связи с укоренившимся мнением, что эффективность антигипертензивной терапии является более низкой у больных симптоматической АГ. Особенно предпочтительным сочетание эналаприла с индапамидом было у женщин, у которых монотерапия ИАПФ может быть менее эффективной. Результаты исследования ЭПИГРАФ-1 позволили отработать наиболее эффективные дозы эналаприла и индапамида для больных АГ различной степени, что стало основой для создания 3 видов препарата Энзикс: Энзикс – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (однократный прием утром) для больных АГ I степени; Энзикс дуо – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 10 мг эналаприла (вечером) для больных АГ II степени; Энзикс дуо форте – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 20 мг эналаприла (вечером).
   Эффективность и безопасность Энзикса оценивали в исследовании ЭПИГРАФ-2, которое по дизайну являлось сравнительным рандомизированным многоцентровым, включавшем 9 центров в России и 1 центр в Сербии [5]. Всего в исследование были включены 313 больных, рандомизированные в две группы. В группу Энзикса вошли 211 пациентов, в группу контроля – 102 больных. В контрольной группе проводили лечение другими классами антигипертензивных препаратов (кроме ИАПФ и диуретиков). Через 2, 4 и 6 нед лечения в тех случаях, когда не удавалось достичь целевого АД (<140/90 мм рт. ст. для всех больных и <130/80 мм рт. ст. для пациентов с сахарным диабетом), дозы Энзикса удваивали, а терапию больных, рандомизированных в группу сравнения, также корригировали для достижения целевого АД. Общая длительность лечения составила 14 нед. Все пациенты, рандомизированные в группу Энзикса, были разделены на две подгруппы в зависимости от исходного уровня АД.
   В первой подгруппе 118 пациентам с АГ I степени и исходным систолическим АД 140–160 мм рт. ст. была назначена комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (соответствует форме Энзикс). В процессе лечения 88 (74,6%) из них продолжали принимать первоначальную дозу, а у 26 (22,1%) пациентов доза эналаприла была удвоена (10 мг утром + 10 мг вечером) при сохранявшейся дозе индапамида (2,5 мг утром), что соответствовало форме Энзикс дуо. Только у 1 больного АГ I степени потребовалось назначение комбинации 40 мг эналаприла (20 мг утром + 20 мг вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме Энзикс дуо форте. Трое пациентов не завершили исследование. Во второй подгруппе у 93 пациентов с АГ II степени и систолическим АД 160–180 мм рт. ст. терапию начинали с 20 мг эналаприла (по 10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида (соответствует форме Энзикс дуо). В процессе лечения у 46 пациентов эта дозировка была сохранена, а у 45 больных доза эналаприла была увеличена до 40 мг/сут (20 мг утром + 20 мг вечером) при неизменной дозе индапамида 2,5 мг, что соответствовало форме Энзикс дуо форте. Еще у 2 больных исходную дозу эналаприла уменьшили до 10 мг при сохранении исходной дозы 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме Энзикс.
   При анализе числа больных, у которых в результате лечения произошла нормализация уровня АД, некоторые преимущества имела группа (72,5%) пациентов, получавших Энзикс, в сравнении с группой контроля (66,7%). И это несмотря на то, что систолическое АД в основной группе было исходно на 2,7 мм рт. ст. выше, чем в контрольной. Если же суммировать общее число больных, положительно отреагировавших на лечение (число пациентов с нормализацией АД или снижением систолического АД более чем на 20 мм рт. ст. от исходного уровня), то к концу лечения оно достигло 82,4% в среднем по группе, принимавшей Энзикс, причем среди пациентов с АГ I степени эта величина составляла 89,8%, а у больных с АГ II степени – 77,2%.
   Таким образом, раннее начало лечения больных с АГ I–II степени нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (Энзикс), в сравнении с рутинной антигипертензивной терапией, позволяет чаще достигать нормализации уровня АД. Кроме того, в группе Энзикса удалось достоверно уменьшать число пациентов с гипертрофией левого желудочка и протеинурией, улучшить качество жизни, снизить число госпитализаций и дополнительных визитов к врачу. Помимо всего прочего, терапия Энзиксом экономически выгодна.
   Важное клиническое значение имеет присутствие в составе Энзикса метаболически нейтрального диуретика индапамида. В настоящее время, как известно, метаболическим эффектам антигипертензивной терапии придается важное значение. Суть отрицательных метаболических эффектов ряда антигипертензивных препаратов, например диуретиков и b-адреноблокаторов (особенно неселективных), заключается в том, что свойственное им ухудшение липидного профиля и усугубление инсулинорезистентности могут в долгосрочной перспективе повышать риск развития сахарного диабета [6].
   Недавно завершенные крупномасштабные исследования подтвердили правомочность метаболической теории. В группах пациентов, принимавших диуретики и b-адреноблокаторы, частота развития сахарного диабета была достоверно выше, чем при лечении антагонистами кальция, ИАПФ и АРА [7–9]. В связи с этим эффективность антигипертензивной терапии необходимо оценивать не только с точки зрения достижения целевого АД, но и с позиций вероятности метаболических эффектов. Это в полной мере касается и комбинированной терапии. Уместно подчеркнуть, что компоненты препарата Энзикс в этом отношении не вызывают опасений. Эналаприл, как показывают исследования, является метаболически нейтральным, а индапамид занимает особое место среди диуретиков. В рекомендуемых дозах (1,5–2,5 мг в сутки) он не только обеспечивает адекватный антигипертензивный эффект, но и является метаболически нейтральным. Доказано, что индапамид не вызывает гипокалиемии, изменений в углеводном [10] и липидном профиле [11]. Особенно убедительное свидетельство метаболической нейтральности индапамида получено в результате проведения метаанализа трех исследований, включивших в общей сложности 1195 пациентов. По итогам лечения ретардной формой индапамида в течение 9–12 мес влияния на углеводный и липидный профиль, а также уровень мочевой кислоты не выявлено [12].
   Индапамид, помимо мочегонного эффекта, оказывает вазодилатирующее действие за счет снижения содержания натрия в стенке артерий, регулирования поступления кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также увеличения синтеза простагландина Е2 в почках и простациклина в эндотелии [13]. Таким образом, индапамид, оказывая более выраженное по сравнению с другими диуретиками прямое действие на сосуды, влияет на эндотелиальную функцию. Он оказывает антиоксидантное действие, повышая биодоступность NO и уменьшая его разрушение [14]. Более того, в исследовании LIVE доказана способность терапии индапамидом вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка [15].
   Таким образом, благодаря проекту ЭПИГРАФ была создана новая форма комбинированного препарата – нефиксированная комбинация, которая дает возможность в реальной клинической практике добиться адекватного контроля АД у большинства пациентов. Размещение 2 антигипертензивных препаратов в одном двойном блистере, безусловно, будет способствовать повышению приверженности к лечению. Три различные дозировки Энзикса позволяют адекватно подобрать нефиксированную комбинацию в зависимости от клинической ситуации, связанной с различными степенями повышения АД.   

Литература
1. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения. Кардиоваскул. тер. и профилак. 2002; 1: 5–9.
2. Второй пересмотр рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Кардиоваскул. тер. и профилак. 2004; 3 (3): 105–20.
3. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б.Белоусов Д.Ю. и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в России. Качествен. клин. практ. 2004; 1: 17–27.
4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. От имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ. Эналаприл плюс индапамид в лечении стабильной артериальной гипертонии: оценка эффективности и безопасности рациональной комбинированной фармакотерапии (Эпиграф). Первые результаты Российского многоцентрового исследования. Сердце. 2005; 2 (4): 3–7.
5. Беленков О.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2. Эналаприл плюс индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности рациональной фармакотерапии. Применение нефексированной комбинации эналаприла и индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2. Сердце. 2005; 4 (5): 277–86.
6. Kaplan M. Metabolic Aspects of Hypertension. Science press 1994, London.
7. Pepine CJ, Handberg EM, Rhonda M еt al. A Calcium Antagonist vs a Non-Calcium Antagonist Hypertension Tretment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease The International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial. JAMA 2003; 21 (290): 2805–61.
8. The ALLHAT Officers and Coordinators Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981–97.
9. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
10. Leonetti G, Rappelli A, Salvetti A et al. Long-term effects of indapamide: final results of a two-year Italian multicenter study in systemic hypertension. Am J Cardiol 1990; 65: 67–71.
11. Harrower ADB, McFarlane G, Donnelly T et al. Effect of indapamide on blood pressure and glucose tolerance in non-insulin-dependent diabetes. Hypertension 1985; 7 (Suppl. II): 161–3.
12. Weidmann P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertention. Drug Safety 2001; 24: 1155–65.
13. Mironneau J. Indapamide-induced inhibition of calcium movement in smooth muscles. Am J Med.1988; 84 (Suppl. IB): 10–4.
14. Schini VB, Dewey J, Vanhoutte PM. Related effects of indapamide on endothelium – dependent relaxations in isolated canine femoral
arteries. Am J Cardiol 1990; 65: H6–10.
15. Gosse PH, Sheridan DJ, Zannad F et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1,5 mg versus Enalapril 20 mg: LIVE study. J Hypertens 2000; 18: 1465–75.



В начало
/media/system/07_01/33.shtml :: Thursday, 12-Jul-2007 11:15:20 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster