Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 09/N 1/2007 КАРДИОЛОГИЯ

Применение зофеноприла у больных с инфарктом миокарда


А.С.Галявич

Казанский государственный медицинский университет

В 1960-х годах в яде бразильской змеи Bothrops jararaka, укус которой приводил к резкому снижению артериального давления, выявили наличие специфических пептидов [1]. Эти пептиды потенцировали гипотензивный эффект брадикинина, подавляя фермент, отвечающий за его разрушение (кининазу 2). Данное вещество было названо "брадикининпотенцирующий фактор". Позднее Yang и соавт. показали, что это вещество идентично ангиотензинпревращающему ферменту (АПФ)[2]. В результате данных исследований создан первый ингибитор АПФ (ИАПФ) тепротид. В 1977 г. синтезирован первый пероральный ИАПФ каптоприл [3].
   Основной механизм действия ИАПФ заключается в блокировании превращения ангиотензина I в ангиотензин II. Кроме того, выделяют несколько важных эффектов, присущих ИАПФ как классу лекарственных средств [4]:
   • гемодинамические эффекты;
   • нейрогуморальные эффекты;
   • антипролиферативные эффекты;
   • ренопротективные эффекты;
   • воздействие на фибринолитическую систему;
   • воздействие на атеросклеротический процесс.
   При инфаркте миокарда возникает активация ряда компенсаторных механизмов для поддержания системной перфузии органов и тканей. К этим механизмам, в частности, относится активация симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. При экспериментальном инфаркте миокарда было показано, что в зависимости от его размеров возникает ухудшение функции левого желудочка от незначительной его дисфункции до выраженной сердечной недостаточности [5-8].
   В 1981 г. было установлено, что каптоприл уменьшает пред- и постнагрузку на левый желудочек [9].
   Дж. Пфеффер, М. Пфеффер и Ю. Браунвалд в 1985 г. в своей классической экспериментальной работе впервые показали, что ИАПФ каптоприл уменьшает ремоделирование левого желудочка [10]. Эти данные послужили основой для применения в дальнейшем ИАПФ при инфаркте миокарда.
   В 1992 г. стали доступными положительные данные по применению каптоприла у больных с дисфункцией левого желудочка (исследование SAVE) [11].
   В 1993 г. были получены положительные данные по применению ИАПФ рамиприла при инфаркте миокарда у больных с явной сердечной недостаточностью (исследование AIRE) [12].
   Накопление положительных результатов по применению ИАПФ при инфаркте миокарда у больных с дисфункцией левого желудочка привело к обоснованию использования и утверждению в Международных рекомендациях по диагностике и лечению инфаркта миокарда специального раздела по применению ИАПФ [14, 15] (см. таблицу).
   Одним из наиболее изученных и изучаемых ИАПФ при инфаркте миокарда оказался малоизвестный до недавнего времени в России ИАПФ зофеноприл ("Зокардис", Берлин-Хеми/Менарини фарма). Подробное изучение зофеноприла при инфаркте миокарда вылилось в огромный и беспрецедентный по масштабам среди исследований ИАПФ при данной патологии проект SMILE (The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation - длительная оценка выживаемости больных с инфарктом миокарда), который в настоящее время анализируется многими специалистами, занимающимися вопросами лечения инфаркта миокарда.

Показания для применения ИАПФ при инфаркте миокарда на основе доказательной медицины [4]

Показание Класс Уровень
Острый инфаркт миокарда (первые 24 ч)
Высокий риск (сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, не проводилась реперфузия, обширный инфаркт миокарда) I A
Все больные IIa A
Острый инфаркт миокарда (более 24 ч), постинфарктный кардиосклероз
Сердечная недостаточность и бессимптомная дисфункция левого желудочка (фракция выброса менее 45%) I A
Больные диабетом группы высокого риска I А
Примечания. Класс рекомендаций I - имеются доказательства пользы и эффективности процедуры/лечения или они основываются на общем мнении экспертов.
Класс рекомендаций IIa - больше данных в пользу эффективности.
Уровень А - результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований или их метаанализа.

Результаты исследования SMILE-ISCHEMIA [19] (для всех показателей p<0,05).


   Первое исследование по зофеноприлу при инфаркте миокарда было опубликовано в 1991 г. В этом исследовании больным с инфарктом миокарда любой локализации назначался зофеноприл в 1-е сутки заболевания. Применение данного ИАПФ привело к достоверному снижению на 40% первичной конечной точки, включавшей случаи смертельных исходов, несмертельных сердечно-сосудистых событий и частоту серьезных побочных эффектов [16].
   В 1995 г. были представлены результаты исследования зофеноприла у больных с инфарктом миокарда передней стенки без фибринолитической терапии. Анализ, проведенный через 6 нед после применения ИАПФ у этих больных, показал, что назначение зофеноприла привело к достоверному снижению относительного риска первичной конечной точки (смерти и тяжелой сердечной недостаточности) на 34%. Однако, справедливости ради, следует отметить, что достоверного снижения частоты смертельных исходов выявлено не было. Обследование этих же больных через 1 год лечения зофеноприлом показало достоверное снижение риска смертности на 29% по сравнению с плацебо [17]. Эти данные имеют большой интерес в первую очередь для российских врачей и пациентов, поскольку своевременное применение фибринолитической терапии при инфаркте миокарда, а тем более чрес-кожного коронарного вмешательства, у нас остается неудовлетворительно низким. Из данного исследования для практических врачей можно сделать следующий вывод: если больному с инфарктом миокарда любой локализации и глубины не была проведена своевременная реканализация (механическая или фармакологическая) инфарктсвязанной артерии, то с целью уменьшения риска развития сердечной недостаточности в первые месяцы после инфаркта миокарда и снижения смертности в последующий год необходимо применение ИАПФ, в частности зофеноприла.
   Несмотря на класс-специфические эффекты ИАПФ при различных заболеваниях, всегда остается вопрос, какому ИАПФ отдать предпочтение при том или ином сердечно-сосудистом заболевании. В этом отношении лечение инфаркта миокарда с помощью ИАПФ вызывает неподдельный интерес, поскольку острая стадия данного заболевания требует максимально взвешенного подхода к назначению любого фармакологического вещества. Ответ на этот вопрос в 2003 г. попытались дать в исследовании SMILE-2, в котором проводилась оценка сравнительной безопасности и переносимости двух ИАПФ - зофеноприла и лизиноприла у больных с инфарктом миокарда через 12 ч после проведения фибринолитической терапии [18]. Длительность сравнительного лечения обоими ИАПФ составила 42 дня. Результаты проведенного исследования показали, что частота развития эпизодов выраженной артериальной гипотензии на фоне лечения зофеноприлом и лизиноприлом была ниже в группе зофеноприла в ранние сроки инфаркта миокарда. Через 6 нед лечения частота артериальной гипотензии была достоверно ниже в группе лечения зофеноприлом. По результатам данного исследования авторы заключили, что применение ИАПФ при инфаркте миокарда безопасно и ассоциируется с низкой частотой развития выраженной артериальной гипотензии.
   Если в отношении применения ИАПФ при инфаркте миокарда у больных с нарушенной функцией левого желудочка накопились многочисленные убедительные данные, то на вопрос о применении ИАПФ у больных с инфарктом миокарда с сохраненной функцией левого желудочка ответа пока нет.
   В этом отношении представляет интерес одна из новых работ по применению зофеноприла при инфаркте миокарда - исследование SMILE-ISCHEMIA [19]. В нем 349 больных с инфарктом миокарда с сохранной функцией сердца (фракция выброса левого желудочка более 40%) были разделены на 2 группы: 177 больных принимали зофеноприл в дозе от 30 до 60 мг/сут, 172 человека - плацебо. Исследование было двойным слепым рандомизированным многоцентровым. Первичная конечная точка была комбинированной и включала изменения сегмента ST-T при мониторировании ЭКГ, изменения ЭКГ или симптомы стенокардии при проведении стандартной пробы с физической нагрузкой, возникновение рецидива инфаркта миокарда и необходимость проведения реваскуляризационных процедур. Первичная конечная точка была достигнута у 20,3% больных в группе зофеноприла и у 35,9% в группе плацебо (p=0,001) причем снижение частоты ишемических событий в группе зофеноприла составила 43%. В группах зофеноприла и плацебо достоверными были различия в показателях депрессии сегмента ST-T при суточном мониторировании ЭКГ (10,7 и 22,7% соответственно p=0,027), показателях депрессии сегмента ST-T при проведении пробы с физической нагрузкой (14,2 и 26,7% соответственно p=0,024), количестве болевых эпизодов (4,7 и 14,3%; p=0,017), депрессии сегмента ST (14,2 и 26,7%; p=0,024) и желудочковых аритмий (3,8 и 10,5%; p=0,048). Количество больших сердечно-сосудистых событий было ниже на 65% в группе лечения зофеноприлом с меньшим количеством развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Авторы заключили, что результаты исследования SMILE-ISCHEMIA (см. рисунок) подтверждают кардиопротективную роль зофеноприла у больных после инфаркта миокарда с сохраненной функцией левого желудочка.
   Таким образом, новый для отечественного рынка ИАПФ зофеноприл ("Зокардис", Берлин-Хеми/Менарини фарма) имеет весомую доказательную базу, позволяющую применять его у больных с инфарктом миокарда. Эффективность зофеноприла доказана при инфаркте миокарда как у больных с дисфункцией левого желудочка, так и у больных с сохраненной функцией сердца. При этом существенным преимуществом применения зофеноприла у больных с сохранной функцией левого желудочка является способность данного ИАПФ достоверно уменьшать количество эпизодов ишемии миокарда, что имеет важное практическое значение для пациентов после перенесенного инфаркта миокарда.   

Литература
1. Ferreira SH. A bradikinin-potentiating factor (BPF) present in the venom of Bothrops jararaca. Br J Pharmacol Chemother 1965; 24: 163-9.
2. Yang HY, Erdos EG, Levin E. A dipeptidyl carboxypeptidase that converts angiotensin-1 and inactivates bradykinin. Biochim Biophis Acta 1970; 214: 374-6.
3. Cushman DW, Ondetti MA. Personal and historical perspectives: History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. Hyperetension 1991; 17: 589-92.
4. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J et al. Expert consensus
document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 1454-70.
5. Pfeffer JM, Pfeffer M, Braunwald E. Alterations of cardiac performance in rats with established spontaneous hypertension. Am J Cardiol 1979; 44: 994-8.
6. Pfeffer JM, Pfeffer M, Mirsky I, Braunwald E. Regression of left ventricular hypertrophy and prevention of left ventricular dysfunction by captopril in the spontaneously hypertensive rat. Proc Natl Acad Sci 1982; 79: 3310-4.
7. Pfeffer M, Pfeffer J et al. Progressive ventricular dilatation and diastolic wall stress in rats with myocardial infarction and failure. Circulation 1982; 66 (suppl. II): 66.
8. Pfeffer M, Pfeffer J et al. Myocardial infarct size and ventricular function in rats. Circ Res 1979; 44: 503-12.
9. Awan N, Evenson M et al. Efficacy of oral angiotensin-converting enzyme inhibition with captopril therapy in severe chronic normotensive congestive heart failure. Am Heart J 1981; 101: 22-31.
10. Pfeffer JM, Pfeffer M, Braunwald E. Influence of chronic captopril therapy on the infarcted left ventricle of the rat Circ Res 1985; 57: 84-95.
11. Pfeffer MA, Braunwald EA, MoyО LA et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival And Ventricular Enlargement trial. N Engl J Med 1992; 327: 669-77.
12. Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet 1993; 342: 821-8.
13. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE et al. for the trandolapril cardiac evaluation (TRACE) study group: a clinical trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 33: 1670-76.
14. Van de Werf et al. for the task force of the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST segment elevation. Eur Heart J 2003; 24: 28-66.
15. Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction) ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction American College of Cardiology; September 1999.
16. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. Early treatment of acute myocardial infarction with angiotensin-converting enzyme inhibition: safety considerations. SMILE pilot study working party. Am J Cardiol 1991 Nov 18; 68 (14): 101D-10D.
17. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Investigators. N Engl J Med 1995; 332: 80-5.
18. Borghi C, Ambrosioni E.Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J 2003; 145: 80-7.
19. Borghi C, Ambrosioni E. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post-myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)-ISCHEMIA study. Am Heart J 2007; 153, Issue 3; 445.e7-445.e14.




В начало
/media/system/07_01/40.shtml :: Thursday, 12-Jul-2007 11:15:21 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster